对比TACE联合125I粒子与联合仑伐替尼治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓的有效性及安全性

孙维玮，李威，满文玲，董畅，杨坡

（哈尔滨医科大学附属第四医院介入血管外科，黑龙江 哈尔滨 150001）

肝癌发病率不断上升，已成为全球死亡率排第2位的恶性肿瘤［1］；晚期常伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT），未及时治疗患者中位生存时间仅约2.7个月［2-3］。目前TACE为临床治疗中、晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的一线方案，合并PVTT时可辅以仑伐替尼或植入125I粒子［4-6］。本研究对比观察TACE联合125I粒子植入与联合仑伐替尼治疗HCC伴PVTT的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2021年1月—2023年4月哈尔滨医科大学附属第四医院收治的52例HCC伴PVTT患者，男37例、女15例，年龄36～75岁、平均（59.6±8.8）岁；根据治疗方法分为TACE联合125I粒子组（A组，n=27）及TACE联合仑伐替尼组（B组，n=25）。纳入标准：①根据美国肝病研究协会指南［7］诊断HCC；②Ⅱ型或Ⅲ型PVTT［8-9］；③肝功能Child-Pugh A级或B级；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）评分0～2；⑤既往未接受针对PVTT的治疗。排除标准：①门静脉完全闭塞、无侧支循环；②无法纠正的凝血功能障碍；③合并消化道出血；④严重肝、肺、肾功能不全。治疗前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 TACE 以Philips Allura Xper FD20数字减影血管造影（digital subtract angiography， DSA）机为引导设备。以改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，4F RH导管（Cordis）造影明确肿瘤供血动脉；以RAPIDTHRU®微导管微导丝系统（苏州恒瑞医疗器械有限公司）超选择肿瘤供血动脉，以50 mg/m2洛铂（长安国际制药有限公司）与10 ml碘化油混合乳化液、500～700 μm微球（苏州恒瑞医疗器械有限公司）予以栓塞，以靶病灶供血动脉血流停滞、异常染色基本消失为栓塞终点。

1.2.2 植入125I粒子 于首次TACE后3天行CT引导下125I粒子植入。根据治疗前CT/MRI确定进针路线及治疗范围，采用放射性粒子植入治疗计划系统明确125I粒子［活度0.8 mCi（1 mCi=3.7×107Bq），原子高科股份有限公司］数量、空间排布及靶区剂量；以18G穿刺针穿刺计划区域，经CT扫描确定针尖位置后，逐步退针并以5～10 mm间距植入125I粒子。

1.2.3 仑伐替尼 于首次TACE后7天予口服仑伐替尼，体质量＜60 kg者8 mg/d、≥60 kg者12 mg/d；出现≥3级药物毒性或不可接受的药物相关不良事件时酌情调整剂量或暂停口服，直至患者可耐受。

1.3 观察指标 于TACE治疗后1个月开始、每隔3个月行腹部增强CT或增强MR检查。于首次TACE后1个月以改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）评估PVTT：以PVTT完全消失为完全缓解（complete response， CR），最大截面积PVTT减少＞30%为部分缓解（partial response， PR），最大截面积PVTT减少≤30%为疾病稳定（stable disease， SD），PVTT增大为疾病进展（progressive disease， PD）。记录患者不良反应、总生存期（overall survival， OS）；计算客观缓解率（objective response rate， ORR）：ORR=CR+PR/n。以患者死亡或随访时间结束（2023年4月）为随访终点。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，行t检验。以χ2检验或Fisher精确概率法比较计数资料。构建Kaplan-Meier生存曲线，以log-rank检验行单因素分析、以Cox回归模型行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 A、B组患者一般资料差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 2组HCC伴PVTT患者一般资料比较

2.2 有效性 首次TACE后1个月， A组中CR、PR、SD、PD及ORR分别为2（2/27，7.41%）、17（17/27，62.96%）、6（6/27，22.22%）、2例（2/27，7.41%）及70.37%（19/27），B组中分别为0、8（8/25，32.00%）、10（10/25，40.00%）、7例（7/25，28.00%）及32.00%（8/25）；组间ORR差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 患者男，56岁，HCC伴Ⅱ型PVTT，接受TACE联合125I粒子植入 A～C.治疗前腹部轴位增强CT图示门静脉右支癌栓（A）；植入125I粒子后1个月复查CT显示门静脉右支再通、癌栓消失（B）；植入125I粒子后6个月行末次TACE，之后复查显示门静脉通畅（C）

A、B组中位OS分别为13.6及11.3个月；Ⅱ型PVTT中位OS分别为14.1个月（n=15）及12.3个月（n=12），Ⅲ型PVTT中位OS分别为13.2个月（n=12）及10.4个月（n=13），以上差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见图2。

图2 Kaplan-Meier生存曲线 A～C.A、B组间OS（A）、Ⅱ型PVTT OS（B）及Ⅲ型PVTT OS（C）

2.3 OS影响因素 单因素分析结果显示Child-Pugh分级、PVTT分型及治疗方式均为HCC伴PVTT患者OS的影响因素（P均＜0.05）；多因素分析结果显示PVTT分型及治疗方式均为PVTT患者OS的独立影响因素（P均＜0.05）。

2.4 安全性 A组13例（13/27，48.15%）出现并发症，包括发热2例（2/27，7.41%）、腹痛7例（7/27，25.93%）、恶心呕吐6例（6/27，22.22%）、肝功能减退4例（4/27，14.81%），经对症治疗后均好转；肝包膜下出血5例（5/27，18.52%）、肝实质内125I粒子迁移2例（2/27，7.41%），均无需特殊处理。B组22例（17/25，68.00%）出现1～2级药物毒性反应，包括发热、腹痛、恶心呕吐、肝功能减退、血小板减少症、高血压、蛋白尿、口腔溃疡、腹泻、皮疹、手足皮肤反应、食欲减退及疲劳等，患者均可耐受；3～4级药物毒性反应5例（5/25，20.00%），包括血小板减少症、高血压、蛋白尿及腹泻，予减量或停药后均好转。

3 讨论

目前治疗HCC的一线方案包括手术切除、TACE、放射治疗（放疗）及靶向药物治疗等［10-12］。TACE为治疗无法手术切除HCC的首选方案，然而用于治疗伴门静脉主干癌栓HCC者可造成严重肝损伤。本研究观察癌栓侵犯门静脉左/右支（Ⅱ型PVTT）及癌栓侵犯至门静脉主干（Ⅲ型PVTT）HCC患者，发现TACE治疗后未见严重肝损伤，且PVTT分型及治疗方式均为患者OS的独立影响因素（P均＜0.05），提示对于HCC患者应重视PVTT分型，通过综合评估选择恰当治疗方式。

相比传统外放疗，125I粒子具有以下优势：①粒子有效辐射范围小，杀伤肿瘤作用更集中；②辐射时间长；③定位准确；④低剂量辐射可改变肿瘤细胞免疫表型，进而有效控制肿瘤转移。TAN等［13］认为TACE联合125I粒子可有效治疗HCC合并PVTT，治疗后患者中位OS大于TACE联合外放疗（13.1个月vs.8.0个月，P＜0.05）。一项前瞻性研究［14］采用TACE联合125I粒子治疗HCC伴Ⅱ型PVTT患者，其中位生存期为13.8个月。

仑伐替尼为新型多激酶抑制剂，VOGEL等［15］以之治疗无法手术切除的HCC，结果显示患者中位OS为13.6个月。本研究A、B组患者中位OS分别为13.6个月及11.3个月，前者与既往研究［13-14］相符，而后者中位OS小于单独仑伐替尼治疗［15］，考虑与纳入病例PVTT分级和肝功能Child-Pugh分级存在差异有关；进一步分析发现A组PVTT ORR及中位OS均大于B组（P均＜0.05），提示TACE联合125I粒子治疗HCC伴PVTT效果更佳。

本研究A组不良事件发生率（13/27，48.15%）显著低于B组（22/25，88.00%）；B组5例出现严重药物毒性反应，需减量或停药处理，提示以TACE联合125I粒子治疗HCC伴PVTT安全性更佳。

综上所述，TACE联合125I粒子治疗HCC伴PVTT的有效性及安全性均优于TACE联合仑伐替尼。但本研究为单中心回顾性观察，样本量有限，有待后续进一步完善。