糖尿病时间节律的研究进展*

孙璐健，张延召，刘小娜，郑红

（山东中医药大学，济南 250355）

中医以“天人相应”的整体观念为基础，在长期的观察与实践中发现时间的周期性变化影响人体生命活动，从而提出了“因时制宜”治则治法。西医在20 世纪70 年代亦提出了时间医学的概念，其主要研究疾病的发生、发展、预后在一定程度上与时间节律的关系[1]。文章基于近年来糖尿病与时间节律的相关研究进展，探讨糖尿病的时间节律特点，以期为临床提供新的思路。

1 时间节律对人体的重要性

中医早在《黄帝内经》中就提出“人与天地相参，与日月相应”思想，认为人与自然是一个有机的整体，自然界日月星辰运动形成的年、四时、昼夜等时间的周期性变化对认识人的生理、病理和疾病的诊断、防治等方面具有重要的临床应用价值。

年节律是地球围绕太阳的周期性运动规律，通过日地相对位置变动导致天、地运行规律的变化和每年运气的差异[2]。中医以五运六气理论为指导，通过天干地支相配纪年，用木火土金水通五运，三阴三阳通六气的方法，以说明时间的周期性变化对气候、物候以及人的健康的影响，如《素问·气交变大论》中：“岁木太过，风气流行，脾土受邪。民病飧泄，食减，体重，烦冤，肠鸣腹支满，上应岁星。甚则忽忽善怒，眩冒巅疾。化气不政，生气独治，云物飞动，草木不宁，甚而摇落，反胁痛而吐甚，冲阳绝者死不治，上应太白星。”董思颖等[3]通过综述湿热体质与五运六气的相关性，提出湿热体质人群多出生在土运、木运及金运之年。国内学者通过运用五运六气理论对疫病的流行进行预测，并指导其防治，取得了较好的临床疗效[4]。

四时节律是地球受太阳光线照射的不同，产生了春、夏、秋、冬四季交替的周期性气候变化。《素问·宝命全形论》提出“人以天地之气生，四时之法成”的理论，认识到四时阴阳的消长影响人体气血的盛衰，呈现出“春应中规，夏应中矩，秋应中衡，冬应中权”的正常脉象变动。《素问·六节脏象论》中亦提出了四时与五脏相通应的理论，如“心者……通于夏气。肺者……通于秋气。肾者……通于冬气。肝者……通于春气。脾胃大肠小肠三焦膀胱者……通于土气”，并由此指导临床防治疾病。王麟鹏教授[5]根据“春夏养阳，秋冬养阴”理论，在治疗原发性三叉神经痛时顺应四时变化进行组方配穴，疗效显著。

昼夜节律是指地球自转产生昼夜交替的规律。《灵枢·顺气一日分为四时》中将一日分为“平旦、日中、日入、夜半”4 个时段，认为昼夜更替影响人体阴阳消长，呈现“朝则人气始生，日中人气长，夕则人气始衰，夜半人气入脏”的生理规律，以及“旦慧、昼安、夕加、夜甚”的病理规律，并由此指导临床“择时用药”“旺时防变”等。人的寤寐节律失常即可导致失眠的发生[6]，在治疗时可根据药性的不同和人体生命活动的昼夜节律，选择在最佳时间给药，如酸枣仁汤在酉时至子时服用效果最佳[7]。

2 时间节律与糖尿病的相关性

2.1 年节律对糖尿病易患体质的影响《素问·六节脏象论》提出：“不知年之所加，气之盛衰，虚实之所起，不可以为工矣。”年节律的周期性变化对体质的先天禀赋及疾病的易患倾向性产生重要影响。张琪琛等[8]运用五运六气理论对糖尿病患者进行临床观察，发现易患糖尿病的先天体质是木气盛而土气弱。王莉等[9]基于医疗大数据研究五运六气禀赋与后天易患糖尿病的相关性，通过对出生日期标注不同运气类别，结果显示出生时岁运为土运的人群更易患糖尿病。张轩等[10]通过分析1 282 例糖尿病患者出生日期的五运六气分布特点，发现岁运为土运，尤其是在土运不及的己年、主气为阳明燥金时段出生的人，糖尿病罹患率最高。针对糖尿病患者高发体质的痰湿质和气虚质而言，有研究表明痰湿质人群出生在岁运为太水，六气为太阳寒水司天-太阴湿土在泉的年份易患糖尿病[11]；而气虚质人群出生在岁运为太木、太土，六气为少阴君火司天-阳明燥金在泉的年份易患糖尿病[12]。

2.2 四时节律对糖尿病的影响

2.2.1 四时节律与糖尿病发病中医认为四时节律的周期性变化对糖尿病的发病有密切联系，如《小品方》提出：“消渴者，宣疾也，春夏阳气上，故拥疾发，即宣疾愈也。秋冬阳气下，故宣疾发，即拥疾愈也。”《外台秘要》进一步指出：“凡消渴始发于七八月，盛于十一月十二月，衰于二月三月。”现代有研究证实，冬季糖尿病患者的棕色脂肪代谢活动受限，吸收和利用葡萄糖的产热功能受到抑制，故冬季血糖指数较高；夏季患者食欲降低，同时散热消耗大量能量，新陈代谢较高，因此机体血糖水平较低[13]。国内外学者[14-15]通过临床调研发现，糖尿病在秋、冬季发病率高，且秋冬入院患者平均住院日高于春夏。

针对糖尿病易感人群与出生季节的相关性，国外学者对不同地区糖尿病患者进行临床调查，发现糖尿病患者出生月份在夏季出现有统计学意义的高峰[15-16]。此外，Mikulecky 等[17]通过对斯洛伐克糖尿病儿童进行调研，得出其出生季节好发峰值出现在春分和秋分前后。国内学者[18]通过分析糖尿病患者出生时段，认为易患糖尿病人群出生时间多在春季。

2.2.2 四时节律与糖化血红蛋白（HbA1c）的相关性HbA1c 是现代评估血糖控制情况的最佳指标，其反映过去3 个月的血糖平均水平。目前，HbA1c水平的季节性变化受到众多学者关注。有学者[19-20]调查国内外不同地区2 型糖尿病患者HbA1c 季节性变化特点均为冬季高、夏季低；此外，另有研究发现糖尿病患者HbA1c 水平2～3 月最高，9～10 月最低[21]。

2.3 昼夜节律对糖尿病的影响

2.3.1 昼夜节律与血糖波动有研究表明，昼夜节律的紊乱会损害葡萄糖的代谢，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生，胰岛素有每日分泌节律，其峰值出现在清晨，低谷出现在夜晚[22]。通过调查研究发现，在健康人中葡萄糖耐糖试验也具有昼夜节律，晚餐时的胰岛素敏感性和β 细胞对葡萄糖的反应均低于早餐时[23]。“黎明现象”是用于描述在没有前期低血糖或胰岛素水平下降的情况下，清晨发生的高血糖或维持正常血糖所需胰岛素量增加[24]。而中医认为疾病的发作、转归和阴阳消长、脏腑精气盛衰有直接关系，与经脉处于“旺时”也有很大联系[25]。卢素红等[26]认为“黎明现象”发生的原因，是昼夜人体阴阳消长的变化及气血留驻和营卫之气运动的紊乱而造成。此外，糖尿病还存在其他的昼夜节律现象，如苏木杰现象[27]、黄昏现象[28]。

2.3.2 昼夜节律与糖尿病并发症的相关性糖尿病的某些并发症也体现了昼夜节律性改变。Di 等[29]通过db/db 小鼠实验研究显示视网膜电图的昼夜节律改变，为糖尿病视网膜病变的发病机制提供了新的见解。Alex 等[30]证明二甲双胍可纠正db/db 小鼠中的异常昼夜节律。此外，研究发现糖尿病大鼠的心血管功能也存在昼夜节律变化[31]。

3 因时防治糖尿病的可行性

明代医家张介宾在《类经·卷十二·论治类》中提出：“五运有纪，六气有序，四时有令，阴阳有节，皆岁气也，人气应之以生长收藏，即天和也。”人体的生命活动顺应时间节律的改变，故在防治糖尿病时要根据时间的周期性变化调体质、治脏腑、控症状，做到“因时制宜”。

3.1 必先岁气调体质文献研究发现，糖尿病易患人群多出生于土运之年，土运之年在人体对应脾，故在该年份出生之人易禀受此种运气，形成脾虚的体质特点。因此临床中可根据患者出生的运气特点确定其体质，以达到防治糖尿病的目的。张琪琛等[8]认为糖尿病患者先天体质为木气盛而土气弱，从而用《伤寒论》中“乌梅丸”和“麻黄升麻汤”为基础，而提出使用体质平调散，并根据患者运气禀赋不同而对其进行药味加减，如太阳寒水在泉禀赋者，应重附子温阳；太阴湿土司天、少水或太土者，加木瓜以化湿。

3.2 顺时调气治脏腑《灵枢·本藏》指出“脾脆则善病消瘅易伤”，现代医家亦证实脾虚是导致糖尿病发生发展的基本病机[32]，且有研究表明夏季出生之人易罹患糖尿病。《素问·六节藏象论》云：“长夏者，六月也。土生与火，长在夏中，既长而旺，故云长夏也。”脾与长夏同气相求而通应。湿为长夏之主，而脾性喜燥恶湿而易困脾，故湿是导致脾不健运的主要因素。因此糖尿病患者在夏季和长夏出生之人应注意益气养阴，健脾化湿。而冬季是糖尿病高发季节，为肾所主，真阴真阳的受损导致糖尿病的发生，此时治疗糖尿病应注意益气固本、温通血脉，并适当加入血肉有情之品和祛风通络之品[33]。

《素问·藏气法时论》提出：“脾病者，日昳慧，日出甚，下晡静。”符合“黎明现象”的发生特点，因此出现黎明现象的患者应尤为重视健运脾气，临床中使用健脾渗湿方可维持糖尿病患者晨间的血糖波动[34]。黎明现象具有明显的时间特征，对应清晨的寅、卯、辰时，分别是肺经、大肠经和胃经循行时间，此时人体正处于阴消阳长之时，脏腑阴阳失调，升降出入与昼夜阴阳规律不同步，且五脏精气消长处于下降状态，使糖尿病患者代谢功能紊乱，人体营卫失常，胰岛素分泌功能也受到影响，导致胰岛素分泌不足而血糖浓度升高[26]。因此在凌晨进行肺经、胃经和大肠经的针灸和推拿[35]，可能会控制糖尿病患者“黎明现象”的发生。

3.3 择时干预控症状在用药方面，根据糖尿病黎明现象的病理特点，有研究发现，对患者在各种基础药物治疗不变的基础上，于每晚入睡前及次日清晨5～6 时加用六味地黄丸等补阴之剂，纠正昼夜交替出现的阴阳偏颇，对于黎明现象的控制效果较为显著[36-37]。而不同时间使用西药也可有效控制黎明现象，清晨短暂延迟注射改良剂量的短效胰岛素或持续皮下胰岛素输注进行额外胰岛素输送、晚睡前服用吡格列酮/二甲双胍片[38-40]。

在饮食与运动方面，有研究表明，晚餐时的胰岛素敏感性和β 细胞对葡萄糖的反应性最低，因此深夜吃晚饭的习惯与高血糖有关[41]，而对于进食高热量或富含碳水化合物的食物，应尽量安排在早间食用，避免在晚间进用此类食品[42]。此外，在健康个体中通过将午餐时间延迟3．5 h（13：00 到16：30），会导致餐前静息能量消耗减少，餐后能量消耗不变，空腹碳水化合物氧化减少，可使糖耐量降低。在晚餐后进行运动可能会有效控制血糖波动，增强夜间胰岛素敏感性，能有效控制黎明现象。晚间运动时褪黑素峰值可能提前出现，减少胰腺中褪黑素受体的表达，使胰岛素分泌更好地匹配夜间血糖浓度，来预防“黎明现象”的发生。

4 结语

总之，糖尿病在易患体质、好发季节、血糖波动等方面呈现了时间节律的特点，具体表现在，年节律与糖尿病易患体质密切联系，出生在土运之年，尤其是土运不及之人最易罹患糖尿病；在四时节律方面，冬季是糖尿病的高发季节，糖尿病易感人群多出生于春夏季，而糖尿病患者HbA1c 的波动多呈现为冬季高、夏季低的特点；昼夜节律对糖尿病患者血糖波动的影响，主要体现在“黎明现象”“苏木杰现象”等。因此，在临床诊疗中应密切关注糖尿病时间节律的变化，充分运用必先岁气调体质、顺时调气治脏腑、择时干预控症状的“因时制宜”防治策略。今后应进一步加强糖尿病时间节律的机制研究，不断优化糖尿病的诊疗方法，从而更好的防治糖尿病的发生和发展。