D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评估中的研究进展*

朱春玉，杨晓清

(1 南通大学医学院，南通 226001；2 南通大学附属医院妇产科)

宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤，临床多使用组织学类型、分级、肿瘤大小、浸润深度、是否发生淋巴结转移等指标来判定肿瘤预后[1-2]，但这些指标均需术后病理的评估。截至目前，仍缺乏可供临床应用的术前风险评估指标。D-二聚体作为临床常用的凝血功能检测指标，目前已被证实对消化道恶性肿瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌的预后具有指导意义[3-4]，且其显著升高与肿瘤的分期、转移、预后密切相关。

D-二聚体在妇科恶性肿瘤中的预后评估作用已成为研究热点，本文对D-二聚体在评估妇科恶性肿瘤患者预后的研究进展进行阐述，以期为妇科肿瘤的治疗与预后提供理论依据。

1 D-二聚体的生物学意义

D-二聚体作为一种可溶性纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)，需要凝血酶、活化因子ⅩⅢ(因子ⅩⅢa)和纤溶酶的协同作用[5]。凝血酶在促使纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体的同时，提供活化因子ⅩⅢ及纤溶酶形成的模板，再者纤维蛋白单体与被激活后的ⅩⅢ因子结合，生成含D-结构域共价键的纤维蛋白聚合物。最后，纤溶酶降解交联的纤维蛋白，释放FDP 并暴露D-二聚体抗原，即产生D-二聚体[6-7]。D-二聚体在凝血和纤溶活性方面具有重要的作用，广泛用于排除静脉血栓栓塞症[8]。

2 D-二聚体的截断值及临床应用

目前，D-二聚体常用的截断值为500 μg/L，但由于检测方法的不同，这个数值有一定差异。除血栓性疾病以外，仍有较多可致D-二聚体升高的生理或病理情况，如炎症、手术、创伤、恶性肿瘤、年龄、妊娠等[6]。

由于D-二聚体浓度随着年龄的增长而升高，其对栓塞的特异性降低，R.A.DOUMA 等[9]建议对年龄＞50 岁的患者，D-二聚体截断值更改为(患者年龄×10) μg/L。H.J.SCHOUTEN 等[10]研究也证实经年龄调整后D-二聚体截断值在不改变敏感性的情况下特异性显著增加，提高了D-二聚体测定在≥50 岁人群中的应用价值。

癌症患者的凝血纤溶系统被激活形成高凝状态，成为驱动癌症进展的关键因素，但凝血系统在癌症发病机制中作用尚未明确。目前研究[11]认为癌细胞直接参与凝血，或诱导血小板聚集，或调节内皮细胞和炎症过程，从而促使凝血功能与癌症进展双向调控，导致血栓或出血的同时，促进肿瘤生长、侵袭、间质形成和转移等。W.H.LI 等[12]的一项荟萃分析证实D-二聚体升高与较差的总生存期(overall survival,OS)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、无病生存期和肿瘤特异性生存期皆显著相关。Y.LIN等[4]同样发现，消化系统癌症中血浆D-二聚体水平升高与更差的OS 相关，且在结直肠癌D-二聚体水平对OS 的影响最大。

3 D-二聚体在评估妇科肿瘤预后中的研究进展

3.1 D-二聚体与卵巢癌 根据2022 年美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)发布的统计数据，虽然卵巢癌发病率位于女性恶性肿瘤10 名以外，但死亡率却高居女性恶性肿瘤的第5 位[13]，其高死亡率、预后差的特性严重威胁广大女性的健康。目前CA125 在卵巢癌患者预后中的作用已被广泛认可[14]，但其并不是反映卵巢癌预后的充分指标，急需寻求新的生物标志物。研究[15]发现，卵巢癌患者血清D-二聚体水平明显高于良性卵巢肿瘤患者。Y.YAMADA等[16-18]研究发现，D-二聚体为上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)患者OS 的独立预后因素，D-二聚体水平越高，生存率越低，预后越差。此外，L.QIAO等[17]的研究明确了术前D-二聚体水平与CA125 呈正相关；P.LIU 等[18]发现血浆D-二聚体水平升高的卵巢癌患者比低值患者具有更高的化疗耐药率，进一步表明D-二聚体可能在EOC 患者的预后中扮演重要角色。

卵巢癌的一线治疗包括细胞减灭术和基于铂和紫杉烷的化疗，大多数晚期患者易在18 个月内出现复发并产生化疗耐药性[19]，限制了进一步治疗方式的选择。晚期卵巢癌患者5 年生存率仅25%，如何评估预后情况，积极干预，改善晚期卵巢癌患者预后刻不容缓。刘建军等[20]发现血浆D-二聚体＞300 μg/L是影响卵巢癌患者化疗生存预后的独立危险因素。W.CHEN 等[21-22]通过回顾性研究表明，D-二聚体升高是FIGOⅠc～Ⅳ期卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)患者一线铂类化疗反应不佳和临床预后差的潜在生物标志物，后将纳入研究的临床分期扩大至OCCC 的任何阶段，单因素量分析同样证明D-二聚体为OCCC 患者铂耐药的影响因素。J.N.YANG 等[23]通过联合检测D-二聚体和国际标准化比率(international normalized ratio,INR)指标发现高D-二聚体-INR 患者与较差的RFS 和OS 显著相关；再根据临床分期进行分层分析，临床早期患者(FIGOⅠ、Ⅱ期)的D-二聚体-INR 与EOC 预后无显著关系，FIGO Ⅲ、Ⅳ期患者的D-二聚体-INR 与EOC 的无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)、OS 显著相关，表明高D-二聚体-INR 水平可能是卵巢癌复发和预后不良的危险因素。

因此，D-二聚体是预测卵巢癌预后的一个具有前景的临床指标，但最佳截断值尚未确定。CA125 与D-二聚体联合指标已应用于卵巢癌的诊断及卵巢良恶性肿瘤鉴别，但对预后评估的临床价值仍值得进一步研究。此外，卵巢癌化疗过程中还应评估不同时段D-二聚体水平，通过对D-二聚体的动态观察选择最合适的化疗方案及剂量，进一步改善患者5年生存率。

3.2 D-二聚体与宫颈癌 宫颈癌是生殖系统恶性肿瘤中最常见的一种，治疗以手术为主，辅以放化疗，一旦复发，预后差。研究[24-25]发现，宫颈癌患者在行根治性手术前，高D-二聚体水平者5 年OS 明显低于低水平者，但两者研究的截断值分别为500 μg/L 和300 μg/L。C.XU 等[26]回顾性分析了接受开腹根治性子宫切除术治疗的早期宫颈癌(FIGOⅠB1、ⅡB2 期)95 例患者，依据是否复发分为进展组与非进展组，结果表明D-二聚体在两组间差异有统计学意义，单因素分析提示D-二聚体与宫颈癌患者PFS 相关，但多因素分析显示D-二聚体水平不是PFS 的独立预后因素。K.NAKAMURA 等[27]同样发现，D-二聚体水平不是宫颈癌患者PFS 的独立预后因素，但多因素分析表明D-二聚体为宫颈癌患者OS 的独立预后因素。

由于目前在宫颈癌方面的研究仍局限于单中心，且D-二聚体的截断值未能确定，因此仍有待于进一步临床大样本、多中心、随机前瞻性研究予以证实。

3.3 D-二聚体与子宫内膜癌 子宫内膜癌居中国女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，在发达国家居首位[28]。在子宫内膜癌预后风险评估中，目前尚无临床认可的生物学指标。研究[29]发现CA125 可用于预测子宫内膜癌的预后，但其灵敏度及特异度较低，存在一定局限性。D-二聚体与子宫内膜癌预后的相关研究较少，血浆D-二聚体水平是否提示子宫内膜癌患者术后复发和预后尚不清楚。Q.LI 等[30-31]发现不同年龄、绝经前后状态、FIGO 分期、肿瘤分级、肌层浸润深度、组织学类型和淋巴管间隙浸润患者术前D-二聚体水平均存在显著差异，但D-二聚体水平是否为子宫内膜癌的独立预后因素尚无定论。而Y.J.HUANG 等[32]认为，术后第1 天血浆D-二聚体水平可以预测子宫内膜癌复发的高危因素，如低分化、晚期、更深的肌肉浸润、淋巴血管间隙浸润、淋巴结转移和宫颈浸润。

肥胖、高血压、糖尿病被称为子宫内膜癌三联征。目前肥胖、高血压、糖尿病与D-二聚体关系的研究多针对妊娠期妇女及儿童，妊娠期糖尿病患者D-二聚体水平显著高于正常妊娠者[33]，单纯性肥胖儿童血浆D-二聚体水平较健康儿童明显增高[34]，但在健康非妊娠期成人中研究甚少。一项关于高凝状态是否受内脏脂肪组织、代谢综合征和代谢标志物影响的研究[35]表明，在病态肥胖(BMI＞40 kg/m2)患者中纤溶标志物、纤溶酶原激活物抑制剂和D-二聚体显著升高，体脂肪分布与促凝血、抗凝血参数显著相关，BMI 与促凝因子Ⅷ、纤维蛋白原、D-二聚体亦显著相关。

由于术前血浆D-二聚体水平对子宫内膜癌预后的预测价值及截断值尚无定论。肥胖与高凝指标间的相关性可能提示D-二聚体在子宫内膜癌预后的预测价值及其机制值得进一步研究。

综上所述，D-二聚体在妇科恶性肿瘤预后评价中具有重要价值，且廉价、便捷，其临床应用前景广阔，但有关D-二聚体预后意义的研究多为回顾性分析，也缺少与其他指标联合应用的研究，尚需多中心、大样本、联合应用的前瞻性研究来判定其评估预后的准确性。同时，D-二聚体对不同分型妇科肿瘤的预后评估前景有待进一步探索。