重复异位妊娠危险因素及甲氨蝶呤治疗重复与首次异位妊娠结局的分析

朱明凤 陶 群

安徽医科大学附属巢湖医院妇产科，安徽合肥 238000

异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是妊娠早期最常见的病死原因，它是指受精卵着床于子宫体腔外，其中以输卵管妊娠最常见（95%），EP的临床表现为停经、腹痛和阴道不规则流血史[1-2]。由于高分辨率经阴道超声检查和人绒毛膜促性腺激素β亚基（human chorionic gonadotropin β subunit，β-HCG）敏感性检测的技术进步，EP可以更早地诊断，从而避免了进一步的并发症。重复异位妊娠（reccurent ectopic pregnancy，REP）是指首次异位妊娠（primary ectopic pregnancy，PEP）经治疗后，再次发生的异位妊娠。近年来，随着EP发病率的增加，REP作为EP的一种远期并发症也随之增加，对广大育龄期女性的健康造成了威胁[3]。EP的治疗有手术治疗、药物治疗、期待管理等方法。目前常用的治疗药物是甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），它通过抑制嘌呤碱基和核酸的代谢来抑制细胞增殖，导致胚胎组织缺血坏死，来达到治疗的效果[4]。本研究旨在探讨REP发生的相关危险因素，以及单剂量MTX对REP和PEP患者的治疗效果是否存在显著差异，以期为此类患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2022年1月于安徽医科大学附属巢湖医院（本院）住院并接受单剂量MTX治疗的输卵管妊娠患者143例为研究对象。根据EP的次数分为REP组（n=42）和PEP组（n=101）。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。研究对象均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审查批准（KYXM-202303-006）。

表1 两组EP患者一般资料比较（）

表1 两组EP患者一般资料比较（）

注 REP：重复异位妊娠；PEP：首次异位妊娠；BMI：体重指数

组别n年龄（岁）BMI（kg/m2）REP组4232.88±6.072.38±1.0147.52±7.3421.75±2.58 PEP组10131.90±5.352.19±1.0446.27±6.8622.05±3.07 t值0.9101.0140.198-0.492 P值0.3640.2950.8660.623孕次（次）停经时间（d）

1.2 输卵管妊娠及REP的诊断标准

输卵管妊娠诊断标准：本研究异位妊娠的诊断依据于停经后血清中β-HCG水平的增长，超声检查提示不伴有宫内妊娠囊，同时结合患者的症状、病史及辅助检查协助诊断[2]。REP诊断标准：PEP经手术切除或保守治疗后，再次发生的EP[3]。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：超声和β-HCG诊断的EP；血流动力学状态稳定；血清基线β-HCG＜5000 mIU/ml；宫外包块长径＜40 mm；超声下未见宫外心管搏动；临床资料完整。排除标准：仅经手术治疗的EP破裂的患者；有肾、肺、肝脏疾病及免疫缺陷疾病的患者；MTX过敏的患者。

1.4 观察指标及评价标准

观察指标包括年龄、孕次、流产次数、BMI、输卵管妊娠包块大小、停经时间、盆腔炎症史、既往盆腔手术史等。评估患者血流动力学状态稳定的情况下，予以单剂量MTX 50 mg/m2肌内注射，定期检测血清β-HCG水平，血清β-HCG降至正常3次并且未接受第2次MTX或手术治疗者视为治疗成功[5]；治疗失败定义为因治疗效果不佳或血流动力学不稳定，需要额外给予MTX或进行手术治疗的患者。

1.5 统计学方法

使用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，对在单因素分析中P＜ 0.05的变量行logistic回归分析，筛选出REP发生的独立危险因素，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 REP危险因素的单因素分析

REP的发生与流产次数、盆腔炎症史、既往盆腔手术史有关，差异有统计学意义（P＜ 0.05），而与停经时间、输卵管妊娠包块大小、孕产次不相关，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 REP危险因素的单因素分析[n（%）]

2.2 REP危险因素的多因素回归分析

流产次数≥2次、既往盆腔手术史是REP发生的独立危险因素（P＜ 0.05），见表3。

表3 REP危险因素的多因素回归分析结果

2.3 单剂量MTX对REP和PEP治疗效果的比较

REP组的单剂量MTX治疗成功率明显低于PEP组（59.52%vs. 77.23%），差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 单剂量MTX对REP和PEP治疗效果的比较

3 讨论

近年来，随着EP的发病率不断上升，REP的发病率也相应增加，国外最新研究发现REP的发生率为6%～18%[6]。REP的治疗结局与患者生育功能密切相关，其严重威胁育龄妇女的生殖健康和生命安全，是目前临床面临的重大挑战[7]。因此，评估REP发生的高危因素，做到早期预防，尽可能保持生育能力是目前研究的重要内容。

3.1 REP发生的危险因素分析

既往研究显示，剖宫产手术史、孕产次数、流产次数、不孕史、盆腔炎症史等因素与REP的发生存在着密切的关系，其中，既往盆腔手术史和流产次数是REP发生的重要危险因素[8-9]。本研究发现，REP的发生与患者的停经时间、输卵管妊娠病灶大小、孕产次无关（P＞ 0.05），而与患者的流产次数、盆腔炎症史、既往盆腔手术史有关（P＜ 0.05）。其中，流产次数≥2次和既往盆腔手术史是REP发生的独立危险因素，这可能与近年临床医师对EP诊治水平的提高及当代优生优育观念的加强有关，从而使输卵管妊娠病灶大小、孕产次等因素不再是REP发生的危险因素。

盆腔手术史是导致REP发生的危险因素，盆腔手术包括剖宫产手术和输卵管相关手术等。本研究中，既往行盆腔手术的患者居多。有文献报道，盆腔手术操作不规范易引起盆腔粘连，导致输卵管与周围组织粘连、输卵管扭曲等生理结构的改变，从而造成受精卵行走异常，最终发生EP[10-12]。此外，流产次数和盆腔炎症病史也是REP发生的危险因素，有研究发现，REP患者大多伴有盆腔炎性疾病[13]。既往有研究发现，女性流产后，阴道环境会受到影响，造成盆腔感染，继而引起炎性反应，引起输卵管纤毛功能障碍、输卵管管腔部分阻塞，受精卵异常着床于子宫体腔外而发生EP[14]。从上述分析可见，有过EP病史且无生育要求的女性，应采取适宜的避孕方式，从而减少意外怀孕的次数，避免REP的发生，Zhang等[15]亦发现使用避孕套可预防REP的发生。

3.2 异位妊娠治疗效果的比较

既往文献中，单剂量MTX治疗PEP的成功率各不相同，2018年美国妇产科医师学会（ACOG）的《输卵管妊娠的管理指南》指出：MTX治疗PEP的成功率为70%～95%，并且远期并发症较少，是输卵管妊娠保守治疗的可行方案之一[16-18]。但既往很少有文献报道单剂量MTX对REP治疗的成功率。本研究中，REP组单剂量MTX的治疗成功率明显低于PEP组（59.52%vs.77.23%）。Levin等[19]的一项病例对照研究表明，接受单剂量MTX方案治疗的患者中，REP组的治疗成功率较低（40.6%vs. 66.4%）。

综上所述，流产次数≥2次和既往盆腔手术史是REP发生的独立危险因素，故对于此类患者，应积极地采取适宜的避孕措施避免意外怀孕。盆腔手术时，术中应提高警惕、操作细致，从而减少REP的发生。此外，本研究发现，单剂量MTX方案治疗REP的成功率低，因此，在这种情况下应该考虑不同的治疗方法，如双剂量MTX治疗方案。