重组人血管内皮抑制素注射液3天静脉泵注与14天静脉滴注方案对肺癌患者临床疗效与不良反应的效果

薛亚婷 金 川 宋 叶 江 鹏 石燕霞

广州医科大学附属肿瘤医院内四科，广东广州 510095

重组人血管内皮抑制素注射液[商品名：恩度（Endostatin），山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088，规格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支]是一种人工修饰血管内皮抑制剂，由中国学者1999年通过大肠杆菌表达系统提取。结构上，在内皮素母体N端添加了9个氨基酸序列，延长半衰期，提高了生物活性和稳定性，于2005年上市，2017年列入国家医疗保险名单。Endostatin能够选择性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，达到抑制肿瘤形成新生血管、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤增殖或转移的目的，无耐药性[1]。肿瘤内的血管特点为扭曲、囊状且无序，Endostatin可改善异常的肿瘤血管构造，从而增加化疗药物疗效[2]。据2022年国家癌症中心发布的报告，肺癌位于我国男性恶性肿瘤发病率第一位，约占所有新发病例的24.6%[3]。我国学者开展临床研究证实Endostatin联合化疗对肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素瘤等多种肿瘤的疗效高于化疗，并且毒副反应无明显增加[4]。Endostatin生产厂家标明的标准使用方案为7.5 mg/m2静脉滴注，连续给药14 d，休息7 d，进入下一疗程；依据此方案，患者依从性差、生活质量低、心理负担重等。为此，张梦茹等[5]比较Endostatin联合含铂双药方案一线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，证明Endostatin持续静脉泵注7 d客观有效率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）高于静脉滴注14 d，且不加重毒副作用。张从军等[6]研究证明，对于老年NSCLC患者，Endostatin持续静脉泵注3 d方案和持续静脉泵注7 d方案在疗效和安全性上差异无统计学意义。Folkman实验室在临床前期证明Endostatin在37℃的化疗泵中7 d，化学性质稳定[7]，为此，本研究回顾性分析广州医科大学附属肿瘤医院（本院）应用Endostatin联合铂类治疗的50例ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期使用Endostatin的肺腺癌或鳞癌患者，旨在缩短患者住院时间，提高患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2010年1月至2022年8月本院收治的50例使用Endostatin治疗的局部晚期或晚期NSCLC患者，根据Endostatin给药方式分为对照组[静脉滴注（drop intravenous infusion，DIV）]与观察组[静脉泵注（continuous intravenous infusion，CIV）]。DIV组23例患者，使用Endostatin 7.5 mg/m2静脉滴注+卡铂+培美曲塞化疗；CIV组27例患者，使用Endostatin 210 mg持续72 h静脉泵注+卡铂+培美曲塞化疗。入组患者均经病理证实为肺腺癌或鳞癌，体能状况（performance score，PS）评分为0～2分，TNM分期为ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期。本研究经医院医学伦理委员会批准，参与研究者或其亲属知情同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①经病理学或细胞学诊断为肺腺癌或鳞癌；②TNM分期为ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期；③根据实体瘤的疗效评价标准[8]（response evaluation criteria in solid tumours1.1，RECIST1.1）要有≥1个经影像学（CT或MRI或PET-CT）检查可测量的靶病灶；④PS评分为0～2分。

排除标准：①经病理学或细胞学诊断为小细胞肺癌或除腺癌和鳞癌外其他类型NSCLC患者；②合并其他部位肿瘤患者；③临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期或ⅢA患者；④合并严重肝脏/肾脏等重要脏器疾病患者；⑤患者有精神系统疾病患者。

1.3 方法

DIV组患者使用Endostatin 7.5 mg/m2静脉滴注+卡铂+培美曲塞化疗，连续14 d，休息7 d，21 d为一个治疗周期，共4个治疗周期。CIV组患者持续72 h内静脉泵注Endostatin 210 mg+卡铂+培美曲塞化疗；21 d为一个治疗周期，共4个治疗周期；治疗期间予以预防性止呕止吐等对症支持治疗。

1.4 疗效评价

根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）[8]，分为完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶完全消失，目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。所有目标病灶均须评价；部分缓解（partial response，PR），所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。所有目标病灶均须评价；疾病进展（progressive disease，PD），所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）；疾病稳定（stable disease，SD），靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.5 不良反应

统计患者治疗前后的血红蛋白、血小板、中性粒绝对值、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等客观指标。比较两组患者治疗后肝功能异常、中性粒细胞下降、贫血、血小板下降、心电图异常、皮疹、咳嗽等不良反应的发生率。根据WHO药物不良反应分级标准[9]，血红蛋白95～109 g/L为1度，80～94 g/L为2度，65～79 g/L为3度，＜65 g/L为4度不良反应。血小板75×109/L～99×109/L为1度，50×109/L～74×109/L为2度，25×109/L～49×109/L为3度，＜25×109/L为4度不良反应。中性粒细胞1.5×109～1.9×109为1度，1.0×109～1.4×109为2度，0.5×109～0.9×109为3度，＜0.5×109为4度。

1.6 统计学分析

使用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以[n（%）]表示，分别采用t检验、χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

DIV组ORR为8例（34.8%），DCR为17例（73.9%）；CIV组ORR为9例（33.3%），DCR为23例（85.2%），两组ORR及DCR比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

2.2 两组安全性评估

患者治疗过程中，均未发生治疗相关性死亡。DIV组1例患者出现≥2种与Endostatin相关的不良反应，具体表现为窦性心动过速、血小板 2度不良反应；1例患者用药前为心电轴左偏，用药后出现左前束支传导阻滞；2例患者用药前ECG正常，用药后1例出现窦性心动过速，1例出现Ⅰ度房室传导阻滞。CIV组1例患者出现血红蛋白3级、PLT 3级不良反应。3例患者用药前有ECG异常，用药后加重；具体表现为1例患者用药前为PR间期延长，用药后出现Ⅰ度房室传导阻滞；1例患者用药前为不完全右束支传导阻滞，用药后出现Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞；1例患者用药前为偶发性窦性心动过缓，用药后为频发室性早搏。6例患者用药前ECG正常，用药后1例出现完全性右束支传导阻滞，3例出现窦性心动过速，1例出现房性早搏，1例出现ST-T改变。

肝功能异常、中性粒细胞下降、贫血、血小板降低、心电图异常、皮疹、咳嗽不良反应比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.3 两组住院时间比较

DIV组患者住院时间为（15.8±3.6）d，CIV组患者住院时间为（5.7±1.3）d，差异有统计学意义（t=13.562，P=0.001），可见3 d静脉泵注可显著缩短患者住院时长，提高患者依从性。

3 讨论

血管生成在实体瘤形成、转移中起着至关重要的作用，肿瘤血管具有无序、迂曲、膨胀、粗细不均等特点，管壁细胞间隙增宽，内皮细胞形态异常，这些改变都可能导致肿瘤细胞血管泄漏增加[10]。Endostatin可以抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VEGF受体的表达，阻断金属蛋白酶2、9和13的活性[11]；也能抑制肿瘤淋巴管生成，下调缺氧诱导因子1α，抑制肿瘤微环境[12]，从而发挥多靶点抗血管生成作用。Endostatin作用于VEGF，对已形成的血管作用较差，对肿瘤新生血管敏感，具有使肿瘤血管结构及功能正常化的作用。主要表现为：杀灭分化不成熟的新生血管；减轻肿瘤水肿，改善肿瘤的缺氧状态，提高放疗及化疗敏感性[13]。有文献指出，Endostatin可通过下调促血管生成因子水平、诱导细胞凋亡以及改善肿瘤微环境等机制促进放疗增敏[14]。有研究[15]回顾性分析Endostatin联合放疗在NSCLC患者中的疗效及安全性，与未接受Endostatin治疗的患者组相比，中位无进展生存期分别为8.0和4.4个月（P=0.019）；中位总生存期为40.0和13.1个月（P=0.045）；且Endostatin组患者的放射性肺炎死亡率和肺纤维化率更低，表明在NSCLC患者的围放期使用Endostatin可以增加放射敏感性，提高生存率。目前临床常用的抗血管生成剂主要有Endostatin和贝伐珠单抗（bcvacizumab），贝伐珠单抗为进口药，价格高昂，且出血、骨髓抑制、高血压等不良反应常见，不推荐肺鳞癌、既往有过出血史的人群使用贝伐珠单抗[16]。赵丽丽等[17]通过入组晚期肺鳞癌患者，使用Endostatin持续3 d静脉泵注及联合信迪利单抗及白蛋白紫杉醇方案治疗，2个周期后，患者血清VEGF水平低于治疗前，差异具有统计学意义，客观有效率达40.0%。杨丽等[18]研究证明，Endostatin联合化疗可以抑制NSCLC肝转移。何瑞荣等[13]通过检索数据库分析吉西他滨+顺铂+Endostatin（Gemcita bine+Cisplatin+Endostatin，GEP）方案与吉西他滨+顺铂（Gemcitabine+Cisplatin，GP）方案在治疗晚期NSCLC疗效及不良反应；结果表明，GEP方案能提高NSCLC患者的临床获益率（P＜ 0.001）；不良反应方面，GEP方案较GP方案在白细胞减少、血小板减少、肝功能损伤等方面无统计学意义，但GEP方案有增加患者心律失常可能性，提示临床医生在诊疗过程中应密切检测患者心电图变化，防止严重不良反应发生。有文献指出，有糖尿病病史的患者或血糖控制不佳的患者使用Endostatin偶尔会发生视网膜出血，因此临床医生在针对此类患者使用Endostatin治疗时应警惕监测患者，以防止视网膜出血[19]。此外，胸腔内或腹腔内注射Endostatin在治疗恶性胸腔积液或腹腔积液方面也较单用化疗药物疗效好，可延长患者疾病进展时间[19]，是一种安全、有效的治疗方式。目前将Endostatin应用于结直肠癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、卵巢癌等各种恶性肿瘤的临床研究正在开展，相信不久的将来，Endostatin可以被批准应用于更多的恶性肿瘤，为患者带来福音。

综上所述，Endostatin可以通过抑制肿瘤血管及淋巴管生成、增加放化疗效果、调节免疫微环境等方式来达到抗肿瘤的效果，相比于14 d静脉滴注的标准疗法，3 d持续静脉泵注可缩短患者住院时间，提高患者生活质量、增加患者依从性，且临床疗效与不良反应差异无统计学意义，为临床医师提供一种治疗方案。