针药结合干预缺血性脑中风研究进展

马育轩,臧亨利,朱艺霞,王 蕾△,王喜今

(1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2.哈尔滨市第一专科医院,黑龙江 哈尔滨 150056)

脑中风是中医对脑血管急性病的总称,脑血管微循环障碍导致局部神经系统受损,甚至神志昏迷,起病迅速,变幻莫测,病情危重易复发,具备“善行而数变”的风邪特征,名曰脑中风,发病紧急,倒地不起,神志昏迷不醒,伴随口眼歪斜,舌謇难语,甚至半身不遂。缺血性脑中风具有高发病率、高致死率与高致残率等特点,对患者身心健康造成极大困扰[1]。缺血性脑中风成为中老年人死亡的第一大病因。据WHO统计,中国脑血管相关病总发生率和病亡率位居全球前列[2]。依据中国卫生部权威报告,中国脑血管病总发病率为217/100 000[3],超出1957年2.3倍,并且总死亡率保持5%的年增长速度[4]。

1 病因病机

1.1 中医对缺血性脑中风病因病机的探究

中风一病,最早见于中医学专著《黄帝内经》,《素问·调经论》中有言:“血之与气,并走于上,则为大厥,厥则暴死,气复反则生,不反则死。”[5]《灵枢·刺节真邪论》记载:“虚邪偏客于身半,其入深,内居荣卫,荣卫稍衰,则真气去,邪气独留,发为偏枯。”[6]外风由外侵袭,进肌肤腠理,自身正气亏虚,病邪内存于里。“医圣”张机在《金匮要略》[7]提出:“内虚邪中”理论,血虚内空,肌肉筋脉无法阻挡外界风寒,侵袭人体。隋代巢元方《诸病源候论》[8],宋代《太平惠民和剂局方》[9]均有相关论述,甄权《古今录验方》创制续命汤[10],发展至孙思邈《备急千金要方》[11]时期,外风理论日臻成熟,始终认为本病病因以“虚中外风”为主,治疗多用祛风、扶正思路遣方用药,《备急千金要方》提出酒剂和灸法。刘河间[12]主张心火过于亢盛,以致肾水虚衰不能制之。李东垣[13]认识到气虚为导致脑中风的重要因素。朱丹溪[14]提出“痰湿生热”的观点,气血亏虚而生痰,痰瘀化热,热极生风。张景岳[15]创造性提出内伤虚劳为根本的“非风”学说。缪希雍[16]认为“内虚暗风”,真阴亏损,内热强盛,热极生风,灼伤津液,凝而化痰。叶天士[17]主张“阳化内风”学说,人体精血亏虚,水不涵木,肝阴不足,肝阳偏亢,化风扰乱脏腑经络。无论内风还是外风,尚需辨证论治,具体问题具体分析。

1.2 西医对缺血性脑中风病理机制的探究

西医将脑中风划分为缺血性脑中风(腔隙性梗死、脑栓塞和脑血栓等)与出血性脑中风(脑出血、蛛网膜下腔出血)[18]。缺血性脑中风属于局部脑梗(脑血栓等一系列脑血管瘀血性疾病),瘀血堵塞血管从而导致大脑局部缺血缺氧,引起大面积梗死。

1.2.1 氧化应激 动脉粥样硬化及瘀血等脑动脉血管壁发生变化,进一步导致能量代谢紊乱、氧化/硝化应激受损以及各类炎症反应等病理现象,机体缺氧,蛋白质磷酸化无法正常合成细胞,信号通路异常,加速海马神经元的衰老与死亡。容易诱发心脏病(风湿性心脏病为主)、脑血栓和高血压,常常伴随糖尿病、短暂性脑缺血发作(TIA)。

1.2.2 蛋白表达障碍 作用于血脑屏障的转运蛋白的P-糖蛋白(P-gp)表达缺失,海马缺血区和脑皮质局部血流量减慢,通透性明显降低,加上外界情绪激动,饮食过于肥甘厚味,年龄增长导致血管壁变厚变硬等一系列原因,使通过血脑屏障的血液减少,最终造成缺血性脑中风。

1.2.3 炎症反应 超氧化物歧化酶(SOD)活力低下,丙二醇(MDA)指标高,血浆内皮生长因子(VEGF)指数降低,血脂血糖过高,在过度烟酒茶的催化作用下,产生大量炎症产物,内皮细胞相互黏连的分子表达持续增殖,大大刺激炎症反应,使得白细胞处在缺血环境中的脑组织里大量聚集黏附,破坏损伤大脑及相关机体组织。

2 针药结合治疗缺血性脑中风临床研究

2.1 针刺结合药物

针刺疗法治疗缺血性脑中风方便快捷,疗效突出,显著增强脑中风病患四肢活动和生活自理能力的康复,针刺介入时间越早,恢复效果越好。针刺结合药物被广泛运用于临床,提高出血性脑中风病患的肢体运动状态和正常生活能力,显著缓解局部神经功能损伤,并明显调解病症,安全性有保障,不良反应少。该法用于治疗缺血性脑中风被现代医家大力推广,广泛运用于临床,明显增强病患神经细胞修复和自理能力以及神志昏迷康复。刘颖等[19]基于巨刺疗法,探究其治疗缺血性脑中风后遗症的临床效果,西药组服用阿斯匹林肠溶片,中药组在补阳还五汤基础上加减变化,巨刺组筛选阳穴加减,联合组则将上述方法综合应用。结果发现各治疗组偏枯病症指数全部下降,其中联合组疗效最为明显,疗效评分效果突出。研究表明针刺结合药物疗法治疗缺血性脑中风疗效确切,有效率高,可有效缓解病患功能性损伤。赵博[20]应用免疫荧光层析法检验白细胞介素-6,超敏C反应蛋白水平,探究复元活血汤联合针刺疗法治疗气血亏虚导致缺血性脑中风的临床疗效,研究发现,复元活血汤结合针刺疗法可提高缺血性脑中风患者神经功能,改善脑中风后遗症,减轻机体炎症反应。舒建中等[21]基于血清白细胞介素-6、IL-23、肿瘤坏死因子-α、去甲肾上腺素和5-羟色胺探究解郁安神颗粒加针刺疗法搭配盐酸帕罗西汀片对缺血性脑中风改善效果,结果发现,解郁安神颗粒加针刺疗法配伍盐酸帕罗西汀片可显著提高缺血性脑中风的临床疗效,作用机制明确,有效率高。刘月秋等[22]应用酶联免疫吸附法(ELISA)检验血液C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平,探究益气活血通络汤联合针刺疗法对中风的临床疗效,结果发现,益气活血通络汤联合针刺疗法可显著改善缺血性脑中风患者的神经功能,降低炎症反应。莫海婷等[23]基于神经功能缺损评分标准(NIHSS)探究补阳还五汤联合针刺疗法治疗缺血性脑中风的疗效,结果发现,补阳还五汤联合针刺疗法对于缺血性脑中风导致的神经受损具有较好的治疗作用,疗效确切,副作用少。郑春燕等[24]研究TPE输液联合针灸对提升缺血性急性脑中风患者生活质量和养护效果的作用,结果发现,对比单纯TPE输液,TPE输液联合针灸显著提升缺血性脑中风的临床疗效,副作用较少。刘永[25]研究头皮针抽提法治疗缺血性脑中风偏瘫坏死的临床疗效,结果发现,头皮针抽提法对治疗缺血性脑中风偏瘫坏死疗效确切,各种后遗症明显好转。李旗等[26]运用阴-阳对刺呼吸补泻法治疗缺血性脑中风,探究该法对缺血性脑中风的髋、踝和膝关节活动范围的治疗作用。结果发现,阴-阳对刺呼吸补泻法对缺血性脑中风半身不遂关节不利具有较好疗效,明显改善关节活动能力。孙美荣[27]基于补虚活血法联合针刺疗法治疗缺血性脑中风患者,对照组采取常规西药治疗,观察组于对照组基础上增加补虚活血化瘀加针刺疗法治疗。结果发现,观察组血细胞积压(PCV)值、血浆纤维蛋白原(FIB)、全血高切粘度(HS)值、全血低切黏度(LS)值和血浆粘度(PV)值明显低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结果说明补虚活血化瘀法联合针刺疗法搭配常规西医疗法对缺血性脑中风疗效显著。惠建荣等[28]基于通利枢机针刺法,研究其对缺血性脑中风的神经恢复疗效。结果发现,通利枢机针刺法治疗的神经恢复效果明显,显著减少脑梗死体积。结果说明通利枢机针刺法能明显提高缺血性脑中风神经恢复效果,改善肢体活动状况,有效率高,疗效较好,毒副作用少。

2.2 针刺结合灸法

该法在临床上反复被验证,疗效确切,加强大脑局部血循环、消除血肿、提高神经功能和自理能力。苏浩亮等[29]探求电子艾灸与康复训练联合针刺疗法对缺血性脑中风的治疗康复效果,对照组运用常规康复理疗手段,治疗组增加电子艾灸结合针刺疗法,试验结果表明,两组患者血清超敏C-反应蛋白,血浆同型半胱氨酸均有效降低,治疗组总有效率94.00%,明显优于对照组的84.00%,说明该方法可显著修复病患身体状态,改善身体状况,安全性高,毒副作用少。魏永前[30]运用电针配合电子艾灸、缩泉丸综合治疗缺血性脑中风遗尿,对照组利用膀胱训练法。结果发现,针刺结合艾灸、中药综合治疗该病疗效突出,大大缩短治疗周期,且不易反复,提高病患生活质量。卢万强[31]运用扎跳针刺法,探求该法搭配神阙隔物灸治疗缺血性脑中风后遗症临床疗效。结果发现,扎跳针刺法联合神阙隔物灸治疗缺血性脑中风偏瘫后遗症效果确切,可改善其运动功能,安全性良好,无毒副作用。宋琴琴等[32]探讨运用针刺搭配艾灸法治疗缺血性脑中风后失眠的临床疗效,结果发现,针刺结合艾灸治疗缺血性脑中风失眠后遗症疗效确切,缓解病患失眠烦躁、抑郁焦虑的症状,修复神经受损状况,提高睡眠质量。

2.3 针刺结合其他疗法

近年来,一些新的治疗手段如针灸联合穴位注射,电针结合基因疗法,针灸联合穴位贴敷及针刺结合精细化推拿康复等,疗效显著。刘峥等[33]探究针刺联合穴位注射川芎嗪治疗缺血性脑中风的临床疗效,对照组单纯运用针刺,治疗组增加穴位注射川芎嗪。结果发现治疗组有效率明显优于对照组,可改善患者功能损伤。吴春晓[34]探究电针联合NeuroD1基因疗法治疗缺血性脑中风,结果发现,电针结合NeuroD1基因疗法可修复受损大脑炎症反应,可显著提升转化成神经元的概率和生存的可能性。高丽君等[35]运用针灸联合穴位敷贴诊治缺血性脑中风,对照组静脉注射血栓通,口服阿司匹林肠溶片等常规西医疗法,结果发现对照组临床疗效显著低于观察组,由此说明,该法治疗缺血性脑中风效果值得认可,可修复神经功能受损和各类后遗症。苗黎黎[36]探讨电针配合辨证取穴治疗缺血性脑中风,结果发现,该疗法可提高病患的认知能力,日常生活自理能力,促进患者全方位康复。马继红[37]运用补阳还五汤联合针灸推拿治疗缺血性脑中风,结果发现,补阳还五汤联合针灸推拿治疗缺血性脑中风可有效调和病患气血,增强自身正气,耐受性好,无明显不良反应。黄霞[38]运用补阳还五汤和康复理疗联合心理疏导治疗缺血性脑中风,结果发现,该联合疗法治疗缺血性脑中风,疗效显著,患者满意度高,无严重不良反应。

3 针药结合治疗缺血性脑中风的作用机制

近年来,关于针药联合治疗已成为研究缺血性脑中风机制的热门,其具体作用机制被进一步深刻挖掘研究,相继出现显著进展。针药结合有效率高,安全性好,见效快,下面从最新作用机制进行阐释。

3.1 修复海马神经元

针刺结合中药可加速海马神经元的修复、改善与调解神经信号通路,有效缓解缺血性脑中风各类后遗症。闫向丽等[39]运用细胞膜固相色谱法搭配网络药理学,探究补阳还五汤联合针刺治疗缺血性脑中风机制原理。为了研究该法和海马神经元发生作用的化学结构,运用细胞膜固相色谱法来选取比对;蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的构造由Cytoscape 3.7.1,STRING来实现;通过在线数据库DAVID搜集京都基因百科全书(KEGG)机体路径,PPI网络关键靶点分析基因组和与本体基因(GO)分析功能。最终发现,运用该技术,寻找到和海马神经元的细胞结合具有特异性的化学物质共13项;凭借靶点聚集和网络大数据分析,呈现出缺氧反应,蛋白质磷酸化,血管生成,细胞增殖调控一系列反应进程与靶点相互作用密切相关,信号通路核转录因子-kb,信号通路对叉头转录因子,细胞衰老通路具有显著治疗作用。因此,补阳还五汤联合针刺疗法改善缺血性脑中风病情是调控NF-kb、FoxO、AMPK和细胞衰老等大量信号通路来实现,更好地改善缺血性脑中风症状。江利敏等[40]运用Wnt/β-catenin信号通路,研究益气活血法联合针刺疗法治疗缺血性脑中风造模鼠脑神经元保护机制。假手术组保持原状态,剩余各组使用线栓法造模。尼莫地平组注射尼莫地平注射液外加针刺疗法,益气活血组给造模鼠腹腔以川芎嗪注射液,黄芪注射液外加针刺疗法,模型组和假手术组均给以鼠腹腔注射等体积0.9%氯化钠溶液外加针刺疗法。注射完成后,检测β淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2关联X蛋白(Bax)mRNA表达指数,苏木素-伊红(HE)染色法检验脑神经元受损状况,实时运用定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法测量半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3),蛋白免疫印迹(Western Blot)法检验Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路有关蛋白表达指标。结果发现,模型组对比假手术组大鼠神经缺失受损评分增大,神经元死亡率增加,Caspase-3、Bax mRNA表达增强,Wnt3a、β-catenin蛋白下降,Bcl-2 mRNA表达减弱,大脑神经元显著受到伤害。益气活血组对比模型组,鼠神经缺失受损评分减小,大脑神经元死亡率明显减小,Caspase-3,Bax mRNA表达减小,Bcl-2mRNA表达改善,β-catenin蛋白表达和Wnt3a表达显著性提高,大脑神经元均明显好转。因此,该法对保护缺血性脑中风的急性期模型鼠脑神经元的机制与Wnt/β-catenin信号通路的调节相关,可为进一步研究提供指引。

3.2 抑制细胞因子、减轻炎症反应

脑缺血后细胞因子表达极易受到影响,如白细胞介素类(ILs)、肿瘤坏死因子(TNF)和核转录因子(NF-κβ)等,这些炎性细胞因子可以加重缺血后中枢神经系统的炎症反应。邓容[41]发现电针任督脉能够改善大鼠神经功能的损伤,下调外周血清应激反应信号ACTH,上调修复信号HSP70的表达水平、抑制患侧脑组织中的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1、MCP-1和MMP-9的表达并能够上调抗炎因子TGF-β1的表达水平,从而起到减轻缺血再灌注损伤的脑保护作用。丁德光等[42]通过电针大鼠的水沟、内关穴位能够抑制TNF-α mRNA的表达,减少TNF-α合成,以改善缺血再灌注脑组织的神经损伤,减轻炎症反应。

3.3 调节超氧化物歧化酶(SOD)活力与丙二醇(MDA)的含量

缺血性脑中风的患者体内超氧化物歧化酶(SOD)活力下降,丙二醇(MDA)含量升高,针灸刺激很大程度可提高机体SOD活力和降低MDA水平,起到抗氧化作用。SOD、GSH-Px为抗自由基反应的主要酶类,张泽胜等[43]发现针刺治疗后患者体内的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH Px)的水平明显升高,表明针灸疗法能够提高中风患者体内清除自由基能力,抑制自由基反应的作用。陈志强等[44]研究发现,在脑缺血再灌注大鼠模型的缺血后期应用电针可以增强脑组织的SOD活性,降低MDA含量,从而在一定程度上控制脑缺血。孙洁等[45]发现“醒脑开窍”法早期对SOD、MDA具有一定调节作用,针刺对脑缺血再灌注模型大鼠脑组织的保护作用是通过提高SOD活性、抑制脑组织局部脂质过氧化反应和降低氧自由基对脑组织的损害实现的。

3.4 调节NO与ET水平

NO和ET是血管活性物质中最主要的两个因子,NO作为体内的收缩血管物质,在脑缺血中具有神经保护和神经毒性的双重作用,二者在脑缺血的病理过程中发挥出关键作用。正常情况下,NO/ET机体血管系统中保持动态平衡,维持血管正常张力。针刺可调节脑组织和血液中的NO和ET水平,从而改善脑血液循环,有利于加强人脑内皮细胞修复,减少脑梗塞患者的致残率[46]。董裕[47]观察了针刺对暂时性脑缺血脑内的一氧化氮合酶(NOS)及神经细胞死亡的影响,结果表明暂时性脑缺血再灌注时脑内NOS表达水平升高,造成延迟性的细胞死亡,电针可明显减轻神经细胞坏死,使脑内NOS表达显著减弱。

3.5 改善酶代谢、调整离子通道功能

脑缺血时会使脑血流量快速下降,当脑血流量减少到10 mL/(min·100 g)时,K+大量外流,Ca2+大量内流,造成神经细胞的死亡。杜元灏等[48]发现经过针刺治疗后的急性脑缺血大鼠模型,ATP酶及细胞色素氧化酶的酶活性较高,表明针刺能够有效改善缺血脑组织的酶代谢,保护钠钾离子跨膜转运功能和细胞呼吸功能,降低因缺血而导致的脑组织酶代谢障碍。孟庆刚等[49]观察脑缺血之后经不同再灌注时间点脑内的ATP、葡萄糖和乳酸等指标变化,证实针刺有助于改善脑缺血后脑能量代谢。

4 小结

随着人民群众生活水平日益提高,城市化进程中情绪压力增大,缺血性脑中风发病率越来越高。缺血性脑中风由于脑动脉血液黏稠、年老沉积导致粥样硬化,造成大脑局部供血不足而身体器质性和功能性障碍。传统西药主要采用溶栓、抗脑水肿、抗炎和抗血小板聚集等方法进行治疗,但服药后会出现严重的不良反应,一定程度上还会增加患者对药物的依赖性。中医认为缺血性脑中风是由于人体自身脏腑气血亏虚,无力运行而导致瘀血,从而影响五脏六腑,故以活血化瘀、畅通气血和舒筋活络为主,通过针刺人体相应穴位,促进组织间细胞恢复,达到气血顺畅的目的。针药结合法治疗缺血性脑中风可明显改善患者脑动脉弹性扩张脑血管,可显著增加患者脑血流量、改善微循环,在缺血性脑中风治疗中具有重要价值,但也存在一些不足。针药结合法治疗缺血性脑中风尽管大多数在超早期介入效果好,但在此期间究竟何时介入更为有效,尚存在争议;有关针药联合法治疗缺血性脑中风的作用机制研究仍然处于研究初期,需要进行深入探讨;另外,针药结合法干预缺血性脑中风现如今还处于一个探索阶段,虽然存在诸多问题,但针药结合法治疗缺血性脑中风的疗效肯定、副作用小且安全可靠,将越来越受到医学界的普遍关注,很大程度上提高缺血性脑中风治疗的有效率,值得临床推广。