针刺治疗功能性消化不良的可能作用机制与作用靶点研究概述

陈璐 邸嘉玮 杜元灏

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是全球高发的功能性胃肠道疾病之一。迄今为止,只有有限的治疗方案可用,且效果不尽人意[1]。几十年来,研究者已经进行了许多研究来调查针灸包括电针、经皮穴位电刺激对FD患者的影响和内在机制,证实了针刺已成为一种有效的补充和替代疗法,不仅可以有效控制餐后饱胀感、胃痛、打嗝等消化不良的症状,还可以改善患者的生活质量和情绪状态[2-4]。然而基于高质量临床试验的机制研究较少,针刺对FD治疗效果和潜在机制尚未完全阐明。本文主要从调节胃肠动力、以十二指肠嗜酸性粒细胞为切入点、通过肠脑轴途径双向调节等方面阐述针刺治疗FD潜在的作用机制与作用靶点。

1 针刺调节胃肠动力的作用机制

胃肠运动指依靠平滑肌的收缩、舒张和蠕动以帮助完成食物消化和吸收。胃分泌功能紊乱、胃排空速率减慢、精神情绪异常等可导致胃肠动力障碍,不能充分使食物形成食糜,引起餐后饱胀、早饱、腹痛、嗳气等症状。很久以前,国内外研究[5-7]就证实了针灸对胃肠功能有良好的调节作用,利用针刺的双向调节效应,促使胃肠功能低下者增强,功能亢进者减缓。

1.1 针刺对胃肠肽的影响

胃肠激素又称胃肠肽,除了在各种生理刺激下分泌影响胃肠运动,还作为神经递质对胃肠运动进行调节[8]。目前某些胃肠肽水平的测定已作为FD诊断的指标之一,而调整胃肠激素水平则是针刺治疗FD的重要作用机制。马巧宁等[9]利用颊针影响胃肠蠕动并测试胃动素的水平,针刺后发现胃动素水平提高,同时消化不良症状缓解。也有学者研究发现,电针“足三里”穴可有效改善FD患者临床症状,其机制可能与胰高血糖素样肽-1水平升高、降钙素基因相关肽、血清胃饥饿素水平降低有关[10]。若将电针组与多潘立酮药物组对比,电针通过升高血清中胃动素及胃泌素的含量、降低血管活性肽的含量,显著改善FD大鼠的食欲与运动行为,降低肠道敏感性[11]。徐派的等[12]发现电针刺激FD大鼠模型能明显降低血管活性肽含量,大鼠胃排空速度加快,改善了胃肠功能紊乱症状,证实了胃肠功能与血管活性肽分泌水平相关。因此针刺对胃肠运动有明显的调整作用,其疗效与各种胃肠肽水平及相互作用有关,说明针刺对胃肠运动的调节与胃肠肽关系密切。

1.2 针刺对间质细胞的影响

卡哈尔间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)与肠神经纤维存在紧密联系,具有产生慢波电位并传导电活动的作用,是胃肠道慢波活动的起搏和调节细胞[13]。ICC通过突触样连接和缝隙连接与胃肠平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)、肠神经系统(enteric nervous system,ENS)共同构成胃肠道的基本功能单位(ENS-ICC-SMC网络),ICC将产生的电信号通过ENS-ICC-SMC网络传递给SMC,介导释放神经递质、神经肽,引起肌层的节律性收缩,加速胃排空[14]。已有研究证实,FD胃肠动力障碍与ICC结构异常或数量减少有关[15]。谢植等[16]与药物潘多立酮对照,针刺FD大鼠模型足三里发现,胃残留率降低,异常的ICC超微结构恢复到接近正常状态,说明针刺可以通过恢复受损的ICC结构以及增加ICC数量,从而提高胃肠运动能力。王丹等[17]研究证实电针后三里穴、太冲穴可显著增强胃肠道活力,其作用机制可能是通过增加肠组织中c-Kit蛋白(ICC标志物)的水平,改善ICCs的结构及形态,从而恢复ENS-ICCs-SMC网络电位传导功能,调控胃肠功能紊乱。还有研究发现电针足三里穴可以在一定程度上修复ICC的缝隙连接网络结构,促使ICC之间及SMC之间的物质交换得以顺利完成,ICC起搏动作电位得以正常传递,有助于FD大鼠胃肠动力的恢复[18]。综上,针刺是通过c-Kit信号通路,增加ICC细胞的可塑性,恢复细胞间信号通信功能,使胃肠肌电活动得以恢复,从而改善胃肠动力。

1.3 针刺对肠道菌群的影响

越来越多的研究证实了胃肠道菌群的生态失调与FD的发生和发展之间密切关联[19-20]。胃肠道微生物群的种类比例失调可能损伤胃肠粘膜的生物屏障、干扰粘膜的免疫功能和造成微生物—肠—脑轴失调,出现内脏疼痛反应、胃肠活动紊乱等病理变化,最终引发一系列功能性胃肠道疾病。针刺可以通过增加肠道有益菌、减少致病菌,恢复菌群平衡常态来调控胃肠活动。侯天舒等[21]研究发现,电针可使溃疡性结肠炎大鼠下降的肠道菌群多样性指数和丰度值升高,增强益生菌的定植力、减弱致病菌的繁殖力,使肠内菌群向正常方向转化,由此证实了电针可促使肠道微生物群恢复稳态。Song等[22]发现电针FD模型的足三里、中脘穴可降低梭杆菌门的水平,修复肠道屏障功能,进而降低促炎因子白介素(interleukin,IL)-18的水平来缓解内脏超敏反应的症状。

肠-脑轴是一个整合了肠道和大脑之间的神经、激素和免疫信号的通讯系统,为肠道微生物及其代谢产物提供了一个进入大脑的潜在途径。这种通讯系统是双向的,使大脑能够影响胃肠功能(消化、运动、分泌)以及免疫功能(释放细胞因子)[23]。因此针刺可依靠这种双向调节系统,由脑及肠治疗FD,通过调控肠—脑轴的下行通路系统、抑制炎性因子释放、调节脑肠肽水平等恢复肠道微生物的组成与功能,进而改善肠道运动及内脏敏感性[24]。赵映等[25]研究发现,FD患者静息脑糖代谢较健康个体明显增强,而针灸可显著降低岛叶、前扣带皮层和下丘脑的糖代谢,进而调节与肠道菌群相关的生物活性物质,增强胃肠蠕动,缓解消化不良症状。此外,针刺部位不同对肠道菌群的调节具有显著差异,如下肢电针和腹部电针比较,乳酸菌属和Muri菌属丰度升高[26];其次,不同联合疗法(艾灸、电针、经皮穴位电刺激)对肠道菌群也会产生不同影响[27]。目前关于针刺调节肠道菌群的作用机制研究较少,且针刺作用部位、作用途径是否对肠道菌群的调节存在差异,在未来应继续深入探究,完善以肠道菌群作为针刺效应机制的研究。

综上,针刺通过对胃肠肽表达及相关受体、胃肠肌电活动、肠道菌群结构等多层次、多途径、多靶点来增强胃肠动力,加速胃排空,达到改善FD症状的目的,体现了针刺效应的整体作用。

2 十二指肠嗜酸性粒细胞可能是针刺治疗的作用靶点

细菌、过敏原、应激等因素破坏了肠粘膜的完整性,引发局部炎症反应,从而激活免疫系统,使嗜酸性粒细胞释放白介素、炎症细胞因子、细胞毒性颗粒等因子[28],同时影响神经系统中的肠神经胶质细胞结构[29],分泌炎症介质(细胞因子、神经生长因子、一氧化氮),导致黏膜通透性增加,平滑肌收缩改变,出现腹胀、恶心等消化不良症状。因此,众多研究提出,与胃运动和感觉功能障碍相关的胃十二指肠区域粘膜完整性受损和低度免疫反应激活是FD的起源。

近年来,基于单个细胞和细胞因子分析神经免疫机制的潜在作用、胃肠道免疫反应的相互作用,为分析FD病理生理过程带来了新见解,也成为探究针刺治疗FD潜在作用机制的重要指标[30]。越来越多的证据表明,FD患者的十二指肠炎症伴随着嗜酸性粒细胞浸润增加、脱颗粒程度增高和全身细胞因子水平升高[31-32]。针刺可以从调节炎症因子及细胞因子水平、抑制嗜酸性粒细胞脱颗粒等方面消除十二指肠低度炎症,进而修复受损的肠粘膜屏障,减轻内脏超敏反应,改善FD症状。在大鼠FD模型中,电针足三里穴、太冲穴,观察P物质(substance P,SP)、降钙素基因相关肽、IL-6表达水平显著降低,证实针刺有效提高大鼠机体免疫水平,降低炎症因子表达水平,改善胃肠道功能障碍[33]。Dong等[34]研究发现针刺后FD患者肠粘膜上嗜酸性粒细胞呈规则的椭圆形,脱颗粒程度明显降低,表明针刺可抑制嗜酸性粒细胞活化和脱颗粒,减弱局部炎症反应,从而改善FD大鼠的内脏超敏反应。除此以外,还有研究者提出心理困扰与十二指肠嗜酸性粒细胞增多症之间存在相互作用[35],这为十二指肠嗜酸性粒细胞可能驱动焦虑提供第一个前瞻性证据,但在控制年龄、性别和服用质子泵抑制剂情况下,因果关系尚未完全明确,需严格制定纳排标准进一步研究十二指肠嗜酸性粒细胞与情绪的关系。

十二指肠嗜酸性粒细胞增多在FD患者中很常见,但以十二指肠嗜酸性粒细胞作为针刺治疗FD靶点的研究甚少,仅以动物实验研究为主,针刺对FD患者十二指肠嗜酸性粒细胞的潜在作用仍需要深入研究,包括阐明减少嗜酸性粒细胞募集和抑制脱颗粒的机制,以及靶向治疗的评估指标。

3 针刺调节迷走神经的作用机制

迷走神经是肠道和大脑之间双向沟通的关键组成部分,越来越多的证据提示迷走神经是感知“环境”并促进神经和内分泌反应以维持胃肠道健康状态的稳态的主要元素[36]。如何调节迷走神经功能成为实现调控内脏神经系统自稳态的主要治疗靶点。近年来,热点聚焦于寻找刺激迷走神经的部位和方法,使之成为供临床选择的治疗手段。针刺从体表刺激调节内脏功能的优势已成为一种公认的外治法,经皮耳穴迷走神经刺激(transcutaneous vague nerve stimulation,taVNS)是一种融合中医耳穴理论和迷走神经调控的现代科学疗法,已被引入科学研究和临床诊治领域[37]。taVNS刺激部位为耳甲区,此区域是迷走神经耳支的主要分布区,在针刺调节胃肠疾病中扮演着重要的角色。

3.1 迷走神经传导通路

胃肠功能受神经、体液、免疫等共同调控,其中神经系统占主导地位,神经系统的变化均能影响胃肠功能[38]。现代研究认为针刺后的躯体感觉信号通过脊髓上传至中枢神经系统的孤束核、迷走神经背核等核团,并与胃肠伤害性刺激信息汇集,经整合分析后传出神经冲动,将调控信息经迷走神经传递到胃肠壁内神经丛进而调控胃的感觉、运动和分泌功能[39]。Guo等[40]研究发现FD患者近端胃排空时间延迟,其认为可能是由餐后迷走神经活性降低导致自主神经系统平衡紊乱引起的。而最新研究发现可通过刺激迷走神经促进幽门括约肌的舒张,显著加速胃排空,由此可知迷走神经放电与胃运动关系密切[41]。也有学者发现针刺的躯体神经信号聚集在孤束核、迷走神经背核及下丘脑室旁核等中枢核团中并增强相关神经元的表达,进而激活迷走神经通路调节胃肠[42];当切断双侧膈下传出迷走神经后,电针的调节作用明显减弱或消失;当破坏下丘脑室旁核后,胃肠动力明显减弱,电针干预也不能恢复胃肠功能,这可能与不能激活迷走神经有关[43-44]。此外,在FD迷走神经传入超敏反应的大鼠模型中,膈下迷走神经切断术可使疼痛行为得到改善,这表明激活迷走神经传入信号可降低疼痛感觉,也可在情绪状态的调节中发挥作用[45]。

3.2 胆碱能抗炎通路

胆碱能抗炎通路的概念是Borovikova[46]于2000年首次提出。由肠神经元接触的迷走神经传出纤维介导,在巨噬细胞的突触连接处释放乙酰胆碱,与a7烟碱型乙酰胆碱受体结合后,可能发生一系列细胞内信号变化,导致高迁移率组蛋白1和肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子减少,以发挥抗炎作用,即为经典的胆碱能抗炎通路[47]。目前很多研究已表明针刺可以通过迷走神经激活胆碱能抗炎通路改善各种胃肠道的炎症反应。韩娟等[48]在研究taVNS治疗FD的作用机制中发现,taVNS可通过胆碱能抗炎通路减轻肠道炎症反应,降低促炎因子IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α的表达,增加乙酰胆碱及a7烟碱型乙酰胆碱受体蛋白表达以抑制核因子-κB信号通路激活,显著改善肠道炎症和组织的损伤,促进胃排空。还有研究发现Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)和调节信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在胆碱能抗炎过程中也发挥重要作用,推测针刺可能调控a7烟碱型乙酰胆碱受体介导的JAK2-STAT3信号转录通路以减少肠道炎性细胞因子,改善胃肠蠕动[49]。胆碱能抗炎通路作为一种神经—免疫调节通路,与体液抗炎机制相比,具有更快捷更易控制的优势,为调节细胞因子及炎症反应提供了新途径。

3.3 脑肠轴的调节

迷走神经在肠道和大脑之间的双向交流中至关重要,上行迷走神经感知肠道内的局部机械和化学信号,并将这些信号发送到大脑,进而调节食物的摄入量,改善不良情绪等;下行迷走神经将大脑信号传递到肠道,包括由压力或上行肠道信号(例如迷走神经反射)触发的大脑信号。这些迷走神经传出信号调节肠道功能,包括感觉、肠道蠕动、胃肠肽分泌、及炎症等[50]。因此迷走神经传入信号的改变会对大脑功能产生影响,进而影响肠道功能,迷走神经传出信号的改变会对肠道功能产生影响,进而影响大脑功能。Jin等[51]认为FD患者胃动力增强的原因很可能是激活迷走神经使胃泌素和其他激素分泌增加引起的。电针FD大鼠胃俞募穴,可以改变迷走神经背核区N-甲基-D-天冬氨酸受体活性及调节血清一氧化氮含量,从而实现对胃肠活动的调节[52]。

须注意的是,针刺作用部位不同,驱动的胃肠道运动控制相关的自主神经通路不同。一般认为,下胸及腹部区域刺激,可通过节段性脊髓反射驱动胃肠道交感神经通路,诱导胃肠运动的抑制反应;刺激面颈、上下肢区域,迷走神经兴奋性增加,促进胃肠道活动[53]。然而针灸对脑肠肽、自主神经相关神经递质及其受体的调节,涉及的相关信号通路、分子生物学机制及各级中枢具体作用机制仍需进一步探究。

4 讨论

综上所述,针刺治疗功能性消化不良的效果明显优于胃肠促动力药、抑酸药等,具有双向、多系统、多靶点调节作用,且无明显不良反应等优势,具有广阔的应用前景。尽管目前对针刺在胃肠道中的作用机制及作用靶点的研究上取得了一定进展,但从现有文献报道来看仍发现许多不足之处,需在今后的研究中重点关注。(1)现有文献质量较差且样本量相对不足,从这些实验中得出的结论有待考证;(2)目前国内外有关针刺治疗FD的研究仍处于动物研究阶段,部分基础实验设计不合理,相关检测方法精准度有待提高,导致结论具有明显的局限性,缺乏大样本、多中心的临床随机对照研究;(3)现有的针刺研究主要集中在肢体和腹部,对头面高位颈髓的刺激作用研究尚未受到重视,且穴位的特异性对肠-脑轴的调节是否一致;(4)对针刺疗法的主要参数(针具、深度、留针时间等)、针刺联合其他疗法的试验设计不够严谨,同时也未考虑性别、年龄、饮食习惯等客观因素对针刺的影响,然而这些要素在针刺治疗FD过程中起着决定性的作用。

因此开展更多大样本、多中心的随机对照试验,设计严谨、精确的试验方案,从肠—脑轴角度仔细分析针刺在外周传入、传出过程中神经免疫调节机制,尤其是针刺对自主神经系统的具体作用是未来针刺治疗FD研究的新方向。