“远程+现场”检查模式及监管策略

张薇薇，范青峰

(江苏省药品监督管理局审核查验中心，江苏 南京 210019)

1 研究背景

原料药是成品制剂的关键物料来源，也是药品质量的关键影响因素。国家药监局《药品监督管理统计年度数据(2022年)》显示：截至2022 年底，我国生产原料药企业数量已达到1 606 家。同时，调查显示部分企业逐步尝试实施先进制造等技术提高生产效率和智能化程度，可见原料药生产企业数量增加、转型升级加快。原料药制造业逐渐发展壮大也对GMP 符合性检查的模式和检查效率提出了新的挑战。

当前，我国检查员数量不足以全面覆盖检查任务量，且检查资源分布与企业地域分布不完全匹配，往相同的地点选派重复的检查员易产生廉政风险。以药品生产企业为例，根据国家药监局《药品监督管理统计年度数据(2022年)》，2022 年全国原料药和制剂生产企业5 228 家，在药品生产企业日常监管中，共检查生产企业18 457 家次，出动检查48 170 人次，具有企业数量多、检查频率高、动用检查人员数量大的特点。

在此背景下，远程检查在我国药品监管领域逐步发展运用，与药品现场检查互为补充。远程检查又称非现场检查，是指基于质量风险要素的考量，通过网络会议系统、文件共享工具等技术支持下进行实时沟通交流的检查模式，评估企业相关行为是否符合药品GMP 原则[1]。单纯的远程检查模式存在一些缺陷，EMA 曾明确指出，远程检查只适用于紧急情况，有限现场检查(即远程检查与现场检查相结合的交互检查模式)中的一部分[2]。“远程+现场”交互检查模式深入日常检查实际情形，与其他检查模式形成互补，共同提升检查资源的利用率，保障药品GMP 检查的有效性和经济性。

当前，随着我国原料药市场规模的增加和国家集采制度的深入推进，原料药企业申请检查数量多，药品监管部门对原料药的重视程度逐渐增加，新技术(如连续制造、先进制造等)也不断推动原料药产业的先进发展[3]。此外，国家审评中心对部分原料药提出了工艺前沿的要求，远程检查是较为合适的检查方式，上述背景为原料药的“远程+现场”交互检查模式奠定了基础。现有研究大多探索了国外远程检查的模式[4-5]或初步探索远程检查的准备工作及基本流程[6-7]，对原料药生产企业的“远程+现场”交互检查模式仍需要进一步探索。

基于上述背景，本研究以原料药生产企业GMP符合性检查为研究对象，采用定性研究的方法，结合实际情况，探索“远程+现场”检查模式、检查内容的分配及检查流程的管理，并提出相应的监管策略。

2 研究方法

企业的GMP 符合性检查涉及药品生产现场动态检查和质量体系的检查，其中质量体系的检查主要是指的文件体系检查。部分企业拥有研发基地，更适宜“远程+现场”交互检查模式。目前，部分地方药品监管机构已尝试使用这种模式来GMP 符合性检查。

3 “远程+现场”交互检查模式运行路径研究

“远程+现场”交互检查模式可通过以下两种方式运行：其一是检查组在一个时间段对企业进行远程检查，在另一个时间段对该企业进行现场检查(即先远程后现场，或先现场后远程)；其二是同一检查组的部分成员在现场对企业进行现场检查，同一时间内，另一部分成员对该企业进行远程检查(即远程与现场检查同步进行)。在实际工作中，往往采用第二种检查模式，因此本文主要介绍后一种情形，具体形式如图1 所示。

图1 远程+现场交互检查方式

3.1 “远程+现场”交互检查的准备

药品监管机构需要对企业的申报资料进行技术审查，在检查方案制定阶段，根据申报资料和实际情况，明确可远程检查的项目及现场检查的项目。一般情况下，检查内容中的质量管理、文件管理、质量控制与质量保证(部分)、发运与召回、自检等内容可作为远程检查项目，而机构与人员、厂房与设施设备、生产管理、质量控制和保证(部分) 等内容需现场检查。在考查企业的机构与人员时，一方面是需要现场了解企业的部门设置和人员规模；另一方面是需要现场沟通来确定人员是否明确并理解其职责，检查方必须与企业进行密切的配合。在考查企业质量控制和质量保证的时候，主要考虑部分企业自行检验和动态生产，需到质量控制实验室和生产车间现场检查。质量管理、生产管理等内容可以同时进行远程和现场检查。

在检查员选派方面，药品监管机构根据被检查企业的检查项目和全国范围内检查员的特点选派检查员，通常建议选派4～5 人，采取2+2 或者3+2 模式，检查时间为2～3 d。

在技术方面，应确保双方的互联网连接足以支持实时视频和音频，使得远程检查员可随时就观察结果和检查情况与现场人员交流。对电子文件资料，企业应关注权限问题，确保检查组可以访问加密和密码保护的文件。特殊情况下，应依据检查资料清单，将所需远程检查资料，以邮寄或电邮等形式送达远程检查组相关成员。

3.2 “远程+现场”交互检查的流程

预备会议对“远程+现场”交互检查而言尤为重要，组长需明确分配远程检查和现场检查的人员。可安排2 位检查员远程分别检查质量管理、文件管理、质量控制与质量保证(部分)、发运与召回、自检、药物警戒等，另外2 位检查员在现场进行机构与人员、厂房与设施设备、生产管理、质量控制和保证(部分)等检查。首次会议需检查组全体成员和企业方代表参与，可采用线上线下交互模式进行，组长主持介绍双方成员，说明本次检查的方式为“远程+现场”的交互模式，确认检查目的和范围等。

首次会议后检查即可开始。现场检查期间，远程检查人员可根据工作安排决定检查的时间，提前与企业做好沟通。每天检查结束后，可将第二天需审查的文件告知企业，或将次日检查主题(如工艺验证)告知企业，以便其提前准备。需关注的是，即便是远程检查，检查员也应根据远程检查信息，在记录本上做好即时记录，避免只看不记或检查结束后补记录等。

现场检查工作临近结束时，应及时召开线上综合会议，交流检查的情况和结果，对不能确定的问题做进一步现场确认。

3.3 “远程+现场”交互检查的内容与标准

计算机系统数据可作为远程检查项目。随着制药行业自动化水平不断提高，计算机化系统在原料药行业的应用也日趋广泛。我国原料药生产企业常运用高度自动化的系统进行生产控制并记录数据，同时采用纸质记录作为生产过程的正式记录，这种形式为远程检查奠定了基础。在远程检查模式下，检查员可以访问检查范围内的企业相关数据，如核查投料生产数据记录的真实性和及时性、与纸质数据的一致性、权限的设置、审计追踪功能与相关记录等，一旦发现异常及时截屏或录屏，保证有迹可循。

原料药生产企业在生产现场和质量控制实验室检查部分可灵活采取“远程+现场”交互检查模式。若企业已经在合成区和精制区安装了摄像头，则远程检查员可通过摄像头检查药品生产车间的现场情况，并通过麦克风与操作工人进行实时沟通交流，记录动态现场的情况。随后企业人员上传重点操作岗位的生产记录文件，远程检查员进行比对核查，并与现场生产的实际运行情况记录进行比较。若原料药生产企业不具备上述条件，则可由现场检查员进行生产车间的现场检查，而车间、生产线共线生产的评估报告、清洁验证报告、相关产品的工艺验证报告、相关偏差处理情况、生产线主要设备的确认情况等则可由远程检查员通过文件的形式检查，并远程与企业工作人员进行交流沟通。

4 “远程+现场”检查模式的挑战和监管策略

尽管“远程+现场”检查模式能够优化检查资源，但仍会存在一些风险。如远程检查与现场检查双模式运行时，现场检查节奏难以统一把握。在多人同时远程检查情况下，企业人员有限，难以应对。甚至由于两种检查模式交互运行，使得检查员与检查员之间、检查员与企业之间沟通受限。另外，远程检查参与人员可能存在假性出席情况，导致出现风险未识别的情况或遗漏关键项目内容的情况。对于原料药生产企业而言，合成区存在易燃易爆的风险，安全隐患区和危化品反应区难以安装监控设备设施，难以全面实现自动化和智能化的厂房设计和功能区布局，对远程检查而言是较大的挑战。

因此，药品监管部门需要持续完善“远程+现场”交互检查的相关政策，多措并举保障检查的质量，及时组织技术力量开展评估。

4.1 完善检查管理办法和考核机制

完善当地检查管理办法，提升“远程+ 现场”交互检查管理水平、减少权力寻租和假性出席的风险。可以通过制定出台《非现场检查工作程序》《作业指导手册》，指明可“远程+ 现场”交互检查的情形、检查内容、检查标准、检查程序并设计配套填写表格，帮助远程检查程序规范、有据可依。此外，探索有效检查绩效管理机制，如结合检查员在远程检查和现场检查中的表现，包括专业能力、检查态度、廉政风险等，给予相应的奖惩措施。同时，可以设定分层管理模式和晋升渠道，将检查员分为初级、中级和高级三个档次，中级以上的检查员可参与远程检查，激励检查员自我成长，提升能力。

4.2 加强药品生产检查员队伍建设

建立专业能力素养过硬的检查员队伍是“远程+现场”交互检查模式得以顺利运行的关键基础和重要保障。从源头来看，要优化高等教育体系中的培养机制，以及继续教育模式的建设，提高远程检查和现场检查的规范性和专业性。从检查员来源的多样性看，监管部门可建立健全跨区域检查员互派系统，解决远程指派难题，实现检查员互派互助。异地检查员主要参与远程检查，当地检查员参加现场检查。此外，监管部门可以合理利用激励政策机制，鼓励现有药品生产检查员积极参与远程检查、“远程+现场”交互检查，提升检查能力，积累远程检查经验，同时注重检查员队伍之间的配合衔接。

4.3 建立全程化药品检查信息系统

药品检查信息系统是药监部门和医药企业合理优化资源配置、提升资源利用效率的重要工具。因此，建立健全药品检查信息系统，为远程检查的沟通和信息共享提供畅通、易用且高效的平台是至关重要的。可参考腾讯会议的模式，在药品检查信息系统中设计远程检查的录音录像和实时畅连功能，帮助异地和现场的检查员、企业等实时沟通。

5 结语

本研究以原料药生产企业GMP 符合性检查研究对象，了解“远程+现场”交互检查模式的价值和优势，且从理论和实践角度出发，探索“远程+现场”交互检查模式运行路径，为药品GMP 检查提供了新的运行路径模式。研究发现，原料药生产企业的远程检查内容可包括质量管理、确认与验证、文件管理、质量控制与质量保证(部分)、发运与召回、自检、药物警戒等，现场检查内容可包括机构与人员、厂房与设施设备、生产管理、质量控制和保证(部分)等，可采用2 位检查员在现场、2 位检查员在远程的模式实施3 d 的检查。研究以原料药生产企业在生产现场检查部分如何采取“远程+现场”交互检查模式进行了举例说明。研究结果表明，“远程+现场”交互检查模式提升了原料药GMP 符合性检查的效率，为原料药工艺前沿检查提供了新思路，优化了药品检查资源。但由于相关领域研究有限，该种检查模式仍然具有一定的挑战，需持续完善检查管理办法和考核机制，并建立全程化药品检查信息系统。