难治性心绞痛的心率变异性表达及其预后研究

李季，余意君，邱丽，顾晔

江汉大学医学院，湖北武汉 430056

冠心病心绞痛是一组由于心肌供氧与需氧不平衡而发生心肌缺血的临床综合征[1]。近年来冠心病的发病率及病死率持续上升，严重威胁人民的身体健康，是目前重大公共卫生疾病之一[2]。尽管冠心病治疗技术发展迅速，目前仍有一部分患者经药物或手术治疗后疗效不佳或存在手术禁忌证，即为难治性冠心病患者，这类患者心绞痛频繁发作，生活质量低下，临床易发生不良心血管事件，因此对其风险进行有效评估极其重要[3-6]。研究提示冠心病患者自主神经功能调节障碍，表现为迷走神经与交感神经张力失衡并引起心脏节律发生变化[7-8]。心率变异性（heart rate variability，HRV）是一种用于定量评估心脏自主神经功能的无创技术，有研究观察到HRV降低的心肌梗死患者预后更差[9]。推测HRV在难治性心绞痛患者预后研究方面可能具有潜在价值。众所周知，HRV会受到高血压、糖尿病、药物等各种临床因素的影响[10]。目前通过校正分析难治性心绞痛患者HRV和其预后的研究是缺乏的。本研究拟探究难治性心绞痛HRV表达特点并分析其对患者预后的预测价值，且在此基础上，根据是否发生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），将难治性心绞痛组分为MACE及非MACE两个亚组，对两亚组间HRV表达与预后的相关性展开深入研究。

1 资料与方法

1.1 对象

收集2018年1月至2021年12月入住武汉市第四医院心血管内科病房确诊为难治性心绞痛患者60例。入选标准：①有反复发作的心绞痛症状；②心肌酶谱正常；③经冠脉造影证实为左主干病变或三支血管病变；④ Syntax评分>23分，经评估患者不适宜做经皮冠状动脉介入手术（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠状动脉搭桥手术（coronary artery bypass grafting，CABG）治疗；或既往行PCI治疗后，症状复发，再行冠状动脉造影，Syntax评分>23分，不可再次行PCI治疗。排除标准：①合并心肌病；②先天性心脏病；③器质性心脏瓣膜病；④束支阻滞；⑤心房扑动；⑥心房颤动。以同期心绞痛患者中非难治性心绞痛患者60例作为对照组。本研究方案经武汉市第四医院伦理委员会批准（伦理审批号：KY2022-003-02），患者或家属了解并知情同意。

1.2 一般资料

性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、高血脂、高血压、糖尿病、脑梗死、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肌酐、N-末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、左心室射血分数、Syntax评分。

1.3 治疗情况

抗血小板类药物、降脂类药物、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）、血管紧张素类药物、冠脉支架置入术。

1.4 观察指标

全部窦性心搏RR间期标准差（SDNN）、24h每5minRR间期均值标准差（SDANN）、相邻RR间期差值的均方根（rMSSD）、相邻RR间期差值>50ms的心搏数占全部心搏数的百分比（PNN50）、极低频功率（very low frequency power，VLF）、低频功率（low frequency power，LF）和高频功率（high frequency power，HF）、低频与高频功率比值（LF/HF）。对所有患者随访1年，比较难治性心绞痛组与非难治性心绞痛组MACE（心力衰竭、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、紧急血运重建、全因死亡）发生情况。根据MACE发生情况，将难治性心绞痛组患者分为MACE和非MACE两个亚组，分析两亚组HRV相关指标（SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、LF/HF）的差异。

1.5 统计学方法

采用SPSS26.0统计学软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间对比采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间对比使用双尾Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间对比使用χ2检验。采用多因素二元Logistic回归分析探讨难治性心绞痛的危险因素以及难治性心绞痛MACE发生的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 难治性心绞痛组与非难治性心绞痛组相关指标的比较

两组间性别、年龄、BMI、高敏肌钙蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、NT-proBNP、左心室射血分数、高血脂、抗血小板类药、降脂药、血管紧张素类药、β受体阻滞剂、PCI、LF/HF差异均无统计学意义（P>0.05），而SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF显著低于非难治性心绞痛组（P<0.05），难治性心绞痛组肌酐、高血压、糖尿病、脑梗死、CCB、硝酸酯类药显著高于非难治性心绞痛组（P<0.05），MACE也较非难治性心绞痛组明显增高（P<0.05），见表1。

2.2 难治性心绞痛的危险因素

多因素二元Logistic回归分析显示，难治性心绞痛组HRV指标SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、VLF、LF、HF显著低于非难治性心绞痛组（P<0.05），经校正肌酐、高血压、糖尿病、脑梗死、CCB、硝酸酯类药的影响后，rMSSD、PNN50、LF仍显著低于非难治性心绞痛组（P<0.05），见表2。

2.3 难治性心绞痛MACE与非MACE亚组间相关指标的比较

难治性心绞痛MACE组脑梗死、Syntax评分显著高于非MACE组（P<0.05），SDNN、SDANN、VLF较非MACE组显著降低（P<0.05），见表3。

表3 难治性心绞痛MACE与非MACE亚组间相关指标的比较

2.4 难治性心绞痛发生MACE的危险因素

与非MACE组比较难治性心绞痛MACE组SDNN、SDANN、VLF明显下调（P<0.05），多因素二元Logistic回归分析校正脑梗死、Syntax评分的影响，SDNN、SDANN差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 难治性心绞痛发生MACE的危险因素

3 讨论

HRV是将逐个窦性心搏RR间期间的差异量化以评估心脏自主神经系统功能状态的指标[11]。生理条件下交感神经和迷走神经共同维持着心脏自主神经系统的平衡，交感神经激活往往伴随着迷走神经的抑制[12]。另有研究表明，迷走神经活动的降低与冠心病的发生及其严重程度密切相关[13]。本研究回顾性分析了难治性心绞痛患者的24h动态心电图中心率变异性各项指标及MACE的发生情况，明确HRV对难治性心绞痛患者的预测价值及预后评估。

众所周知，SDNN及SDANN是对HRV整体评估的指标[14-15]。本研究发现难治性心绞痛患者SDNN、SDANN水平明显降低，考虑难治性心绞痛患者自主神经功能处于失衡状态。既往相关研究提示rMSSD、PNN50、HF、LF为副交感神经功能相关指标[16-18]。本研究中难治性心绞痛患者上述指标明显下降，提示患者副交感神经功能降低。有研究表明，VLF与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、体温调节或外周血管舒缩张力有关，其水平的降低提示迷走神经对交感神经抑制作用减弱，引起交感神经活性升高[19-20]。本研究中难治性心绞痛患者VLF下降，与其他副交感神经功能指标变化趋势具有一致性，由此可见，难治性心绞痛患者HRV下降，自主神经功能失衡以副交感神经受损为主要特征。为了避免高血压、糖尿病、脑梗死、肌酐、CCB、硝酸酯类药物对HRV的影响，本研究采用多因素二元Logistic回归校正后，发现rMSSD、PNN50、LF仍然显著降低（P<0.05），由此可见，rMSSD、PNN50、LF与冠心病的发生密切相关，可作为难治性心绞痛发生的早期预警指标。

既往相关研究表明，SDNN是急性心肌梗死预后的独立预测因素，且SDNN<70ms的患者在未来3年内死亡的概率可升高4倍[21]。另有研究显示，急性冠脉综合征患者自主神经异常可以通过HRV时域或频域指标进行评估，对判断疾病的危险程度以及预测近期不良事件提供有利依据[22-23]。本研究对难治性心绞痛MACE及非MACE两亚组患者间比较发现，发生MACE组患者SDNN、SDANN、VLF较非MACE组患者明显降低（P<0.05），说明发生MACE的患者自主神经系统受损更严重。本研究结果还发现，MACE组患者较非MACE组Syntax评分更高，说明发生MACE的患者冠脉病变更加严重，HRV指标更低，自主神经紊乱程度也更明显，本研究进一步校正脑梗死、Syntax评分的影响后，发现SDNN、SDANN仍显著下调（P<0.05），提示SDNN、SDANN降低是难治性心绞痛患者发生MACE的预警指标，对难治性心绞痛患者的预后评估有着重要的临床意义。

综上所述，难治性心绞痛患者心率变异性指标SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF、VLF较非难治性心绞痛患者明显降低，其中rMSSD、PNN50、LF降低是冠心病患者发生难治性心绞痛的早期预警指标。与此同时，心率变异性指标SDNN、SDANN降低提示难治性心绞痛患者更容易发生MACE。