屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)致脑静脉窦血栓形成1 例

初丽娟 王辉 吴涛 徐慧敏

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(商品名：优思悦®)是一种包含3 mg 屈螺酮和20 μg 炔雌醇的低剂量复方口服避孕药(combined oral contraceptive,COC),在2014 年底获得国家食品药品监督管理局批准,2015 年4 月份在国内上市,说明书适应证主要针对女性避孕和年龄＞14 岁患有中度寻常痤疮且没有口服避孕药已知禁忌证的已初潮女性患者。临床还应用于痛经治疗以及流产后预防宫腔粘连。屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是中国首个突破性“24+4”给药模式的COC(每盒含24 片含激素的浅粉色薄膜衣片和4 片不含激素成分的白色空白片,1 盒为1 个周期,共28 d,服用后直接进入下一个28 d周期,中间无需停药),和传统的“21+7”给药模式(每盒21 片药片均含有激素,用药21 d,停药7 d。停药的第8 天开始服用下一个周期的药物)相比,雌激素含量降低至20 μg,一方面随着雌激素剂量的降低,如浮肿、乳房胀痛、脑血管意外风险、静脉血栓栓塞症(VTE)以及心血管疾病等雌激素相关不良反应的发生率也随之降低。另一方面持续不间断给药更大程度上减少了内源性激素的波动,更好地抑制卵泡的发育和卵巢的功能,降低雌激素撤退相关症状的发生风险和严重程度［1,2］。VTE 一直是COC 用药安全性的重要关注点,COC 中雌激素的剂量与VTE 发生风险呈正相关,降低COC 中的雌激素(炔雌醇)含量,能显著降低VTE的发生风险。世界卫生组织(WHO)、美国食品药品监督管理局(FDA)和国际计划生育联合会(IPPF)建议使用低剂量雌激素(炔雌醇含量≤35 μg)的COC。然而使用低剂量COC 发生VTE 的风险并没有因为雌激素含量的降低而减少［3-7］。本文报告1 例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)致脑静脉窦血栓形成(cerebral venous and sinus thrombosis,CVST)的临床治疗经过,旨在进一步提高医务人员对屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)可能引起静脉血栓安全性的关注。

1 临床资料

患者,女,36 岁,因“早孕”于2021 年12 月29 日于本院妇科门诊就诊,行人工流产术。既往体健,无冠心病、糖尿病、高血压等疾病史,无药物、食物过敏史。术后12 月29 日予以屈螺酮炔雌醇片Ⅱ(Bayer Weimar GmbH und Co.KG,注册证号H20140972)3 mg 口服,q.d.,避孕治疗。患者于2022 年1 月14 日出现头痛,为右侧内部持续性胀痛、搏动样痛,伴右侧额部、眼周疼痛,疼痛程度重,难以忍受,夜间无法入睡；伴有恶心、呕吐,共呕吐7 次,呕吐物初为胃内容物,后为无色黏液,无咖啡色物,吐后头痛、恶心仍无改善,自服“对乙酰氨基酚、藿香正气水”等药物(具体剂量不详),服药后无改善。无视物不清及复视,无言语不清,无饮水呛咳、吞咽困难,无耳周疼痛、耳聋、耳鸣,无肢体活动不灵,无意识障碍,无寒战、发热,无大小便失禁,休息后无改善。为明确治疗于2022 年1 月16 日来本院神经内科就诊,颅脑CT 提示：右侧横窦、乙状窦走行区见明显高密度影,不除外静脉窦血栓形成,建议磁共振静脉血管成像(MRV)检查,2022 年1 月16 日以脑静脉窦血栓形成收治入院。入院查体：体温(T)36.2℃,心率72 次/min,脉搏17 次/min,血压133/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),头颅五官无畸形,双眼睑未见浮肿、下垂,结膜无出血,巩膜无黄染,两侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏。专科情况：神志清,精神不振,言语含糊,对答切题。右利手,记忆力、计算力、定向力均正常。双侧额纹对称,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,双眼各项活动可,未见眼震,无视野缺损及复视。颈软,郂下容一指半,无抵抗感。右侧肌体肌力5 级,左侧肌体肌力2 级,四肢肌张力正常。左侧偏身痛温觉丧失,肢体深感正常。右侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验稳准。左侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验不能配合。双侧肱二头肌、肱三头肌及双侧桡骨膜反射(++),双侧膝、踝反射(++)。双侧Hoffmann sign(-),双侧Babinski sign(-)、Kerning sign(-)。诊断为脑静脉窦血栓形成。入院后给予甘露醇注射液(125 ml,q.12 h.)静脉滴注降低颅内压、依诺肝素钠注射液(0.4 ml,q.12 h.)皮下注射、华法林钠片(3 mg,q.d.)口服抗凝治疗、对乙酰氨基酚片0.5 g 口服止痛治疗。同时完善相关化验指标、颅脑磁共振(MRI)+磁共振动脉血管成像(MRA)+磁共振静脉血管成像检查、华法林基因检测等。1 月17 日颅脑磁共振+磁共振动脉血管成像+磁共振静脉血管成像示：①考虑右侧横窦、乙状窦血栓；②脑血管磁共振动脉血管成像扫描未见明显异常。四肢静脉+髂静脉B 超未见明显异常。1 月19 日患者头痛基本缓解,四肢肌力、肌张力正常,停用甘露醇注射液。遗传及获得性易栓五项示：抗凝血酶Ⅲ：74%,偏低,提示有高凝倾向。根据华法林基因检测结果及国际标准化比值(INR),调整华法林剂量为3.75 mg。1 月21 日患者未再诉头痛,停用依诺肝素钠。1 月22 日复查颅脑CT 示：右侧横窦、乙状窦血栓,较前片(2022 年1 月17 日)范围变小。病情平稳,无明显不适,予以出院,出院继续服用华法林钠片3.75 mg 口服,q.d.,每3 天门诊复查INR。2022 年4 月16 日患者于神经内科门诊复查颅脑磁共振+磁共振静脉血管成像示：右侧横窦及乙状窦局部血流信号减低,建议继续随诊。

2 讨论

脑静脉窦血栓形成是一种由多种原因引起的脑血栓疾病,其发生与多种因素有关,约占所有脑卒中的0.5%～1.0%,妊娠妇女、正在口服避孕药的女性是发生脑静脉窦血栓形成的常见人群。数据显示54%的脑静脉窦血栓形成患者正在使用口服避孕药,而34%的患者处于遗传性或获得性血栓形成前状态,有2%的患者处于妊娠期或产褥期,其他危险因素还包括感染、罹患肿瘤、血液系统疾病、肥胖、手术及长途飞行等。脑静脉窦血栓形成最常见的临床症状是头痛,约90%的患者会出现此症状。另外40%的患者可出现局灶性或全身性痫性发作；颅内压升高引起的视盘水肿、视力进行性下降；局灶性神经功能障碍表现,包括运动及感觉功能障碍、脑神经麻痹、失语及小脑体征等［8-12］。诊断脑静脉窦血栓形成的主要依据是颅脑磁共振+磁共振静脉血管成像异常,颅脑磁共振平扫征象为静脉窦内血栓信号,其与血栓形成时间及血红蛋白分解产物有关,可显示T1WI 和 T2WI 不同的血栓信号,同时能够很好地显示是否存在脑组织水肿、出血、静脉性梗死等静脉窦堵塞后形成的继发性改变；颅脑磁共振增强扫描可显示静脉窦内的充盈缺损。磁共振静脉血管成像相较于颅脑磁共振,不受血栓时间信号变化的影响,可以直观、准确地显示静脉窦的形态及血流信号,其中＞30%的脑静脉窦血栓形成患者可出现脑实质出血,30%患者MRI 表现正常［8］。脑静脉窦血栓形成常见部位分别为横窦约86%,上矢状窦62%,直窦18%,皮质静脉17%,颈内静脉12%,Galen 静脉及脑内部静脉11%［13］。60%以上的患者病变常累及多个静脉窦。脑静脉窦血栓形成的主要治疗有抗凝治疗和溶栓治疗两个方面。抗凝治疗可预防静脉血栓的发生,但不能溶解已经形成的血栓。抗凝治疗早期可使用普通肝素或低分子肝素(按体重调整用药剂量),同时口服华法林,控制INR 在2.0～3.0；如果患者处于高凝状态且病因不明确可口服华法林6～12 个月；对于复发性脑静脉窦血栓形成患者可考虑终身抗凝治疗。2013 年《颅内静脉和静脉窦血栓形成诊治的中国专家共识》对于溶栓治疗存在争议,只有小规模病例系统研究支持静脉窦接触性溶栓治疗［8］。

本例患者为年轻女性,体脂率为21.2%,人工流产术后无发热,否认高血压病史,无出血、易栓症病史,无免疫性疾病,否认既往食物、药物过敏史,使用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的起始时间是2021 年12 月29 日～2022 年1 月13 日,用药15 d 后出现头痛,影像可见右侧横窦、乙状窦血栓。停用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)并给予降颅内压、抗血栓药物治疗后症状明显改善,后未再加重。用药期间未合并其他药物,因此判断该患者发生脑静脉窦血栓形成与屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的使用存在合理的时间关系。根据诺氏评估量表,最终得分为6 分,故判断本例患者屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)应用与脑静脉窦血栓形成不良反应的相关性为“很可能”。

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是新一代短效口服避孕药。目前已被证实具有可靠的避孕效果和更多的非避孕效果,用于治疗有避孕需求的女性经前期情绪障碍(PMDD)相关症状(美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家)和痛经(日本)［14-16］。其中屈螺酮是一种包含抗盐皮质激素活性类合成孕激素,是目前与人体天然孕激素结构最接近的孕激素。炔雌醇为甾体激素类口服避孕药,对下丘脑和垂体起作用,可以抑制促性腺激素的分泌,从而抑制女性卵巢排卵,达到抗生育作用。与传统口服避孕药相比,屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)安全性良好,能够在实现高效避孕的同时不增加相关不良反应。临床调查显示：育龄期口服避孕药者的静脉窦血栓形成发生率是未使用者的2～4 倍［17］。口服避孕药引起静脉窦血栓形成原因可能有：雌激素可通过促进纤维蛋白原活化,提高凝血因子(Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)水平,降低抗凝血酶水平等过程增强凝血功能,导致静脉血栓的形成。孕激素能增强静脉容积和扩张性,降低血流量,导致静脉瘀血和血栓。孕激素对凝血因子的影响与其类型、剂量、给药途径及使用疗程有关［18-22］。通常在口服避孕药1 年内血栓栓塞风险最高,随着服药时间的延长,血栓栓塞风险逐渐降低,用药时间1～5 年和＞5 年者VTE 风险的优势比(OR)分别为2.5 和2.1。对于脑静脉窦血栓形成的治疗,《中国颅内静脉和静脉窦血栓形成诊疗指导规范(2021 年版)》［20］指出有重度颅内压增高患者可使用甘露醇等脱水药物、抗凝早期服用华法林,控制患者的INR 在2.0～3.0。本例患者停用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)后经积极降颅内压、抗凝治疗,病情明显缓解,可证实本例脑静脉窦血栓形成是屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)引起的,提示在应用屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)过程中应警惕发生脑静脉窦血栓形成的风险。美国和5 个欧洲国家2285 个中心开展的前瞻性、对照性、非干预性的长期队列研究(n=85109)显示,含屈螺酮的口服避孕药(包括屈螺酮24 d、屈螺酮21 d)和不含屈螺酮的口服避孕药的临床严重不良事件,特别是静脉血栓,的风险相近,并不会增加［6］。同时,国内的一项针对675 例受试者的临床试验也显示,屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)具有良好的安全性,并未出现药物相关严重不良反应［23］。检索PubMed、中国知网和万方数据库,未设定时间范围,截止到2022 年9 月收录的文献,未见有屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)引起脑静脉窦血栓的个案报道。北京市药品不良反应监测中心收集的2015～2018 年间的325 例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)不良反应/事件报道,其中发生血管损害和出凝血障碍共6 例,下肢静脉血栓5 例；另有1 例合并肺栓塞［21］,无静脉窦血栓报道。

本例患者追问病史并未发现有静脉血栓的高危因素,为避免类似不良反应的再次发生,提示医务人员应重视屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)的安全性监测：①对每一例屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)服药者,用药前详细评估用药风险,告知服药的风险；②如果患者长期服用该药,应建立长期系统的随访档案,定期监测凝血相关指标及症状,以便早发现、早治疗,避免严重不良后果的发生。