急性肺栓塞患者抗栓治疗后残余肺血管阻塞危险因素分析

张宇，董丽霞

（天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科，天津 300052）

肺栓塞为各种栓子阻塞肺动脉或其分支的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症（PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓等，其中PTE 占比最多，其血栓通常来源于下肢深静脉（DVT）[1-2]。由于病因复杂及症状的非特异性，肺栓塞漏诊及误诊率高，可能会使诊治延误甚至导致死亡。长期随访发现，不是所有患者的血栓都能完全溶解。有研究表明，在诊断后6 个月超过50%的肺栓塞患者仍然存在充盈缺损[3]。残余肺血管阻塞（RPVO）是指静脉血栓栓塞症（VTE）患者经至少3 个月抗凝治疗后，其体内不能被自身纤溶机制完全溶解且发生部分纤维化或机化的血栓[4]。长期存在RPVO 会使体力活动耐受程度降低，生活质量下降，整体预后恶化，还会导致肺栓塞复发[5]。RPVO 最严重的后遗症为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。CTEPH 是指不完全溶解的血栓在肺血管树中机化，使肺动脉管腔变窄甚至堵塞，致使肺动脉压进行性升高的一组疾病，若右心后负荷不断增加，最终会进展为右心功能衰竭导致死亡[6]。有学者认为许多细胞和分子途径与血栓消退不良有关，如纤维蛋白原的异常遗传变异、血管生成过程的损害和新鲜血栓的细菌感染等。尽管关于RPVO 的关注度在不断提高，但诊断标准和治疗策略尚不明确。进一步探讨RPVO 的相关问题，尽早识别形成RPVO 的危险因素，对于改善此类患者预后，实现肺栓塞的优化管理具有一定的必要性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 依据图1 流程图，连续收集2020 年1 月—2022 年7 月在天津医科大学总医院住院符合2018 年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》急性肺栓塞（APE）诊断标准，且在至少3 个月抗栓治疗后来院复查的95 例患者的临床资料。通过病案统计科病历调阅、电子病历综合查询、电话回访等方法收集受试对象的资料。

图1 受试者入选流程图Fig 1 Flow chart of subjects inclusion

纳入标准：（1）通过CT 肺动脉造影（CTPA）、核素肺灌注显像或肺动脉造影确诊且符合最新《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》APE 诊断依据。（2）年龄范围为18 岁及以上。（3）完成至少3 个月抗栓治疗。（4）研究所需数据资料完整。

排除标准：（1）确诊后3 个月内复查且后期失访。（2）单独使用核素肺灌注显像复查。（3）复发性肺栓塞。（4）未来院复查的患者。（5）重要资料缺失患者。（6）自行停用或增减药物剂量的患者。

1.2 研究指标 （1）一般资料：性别、年龄、吸烟史、基础疾病[高血压、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、脑血管病、活动性恶性肿瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、风湿免疫病、血液系统疾病、高脂血症、甲状腺功能异常、肾病综合征、颈腰椎间盘突出、易栓症、VTE 病史、静脉曲张]、特发性肺栓塞、症状与诊断间隔时间（＜7 d、≥7 d）。（2）首发症状：呼吸困难、胸痛、晕厥、咯血、心悸、乏力、出汗、咳嗽、发热、下肢胀痛。（3）危险分层及简化版肺栓塞严重指数（sPESI）：危险分层参考《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》分为低危、中危（中低危、中高危）、高危；sPESI 评分为0 分和≥1 分。（4）辅助检查：下肢静脉超声（是否合并DVT）、超声心动、CTPA、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（BNP）、血气分析、血细胞分析、肝肾功能、血脂、凝血功能、C 反应蛋白（CRP）。

1.3 统计学处理 运用SPSS26.0 统计分析软件，连续变量行正态分布检验，若服从对称或近似对称分布，采用“”表示，两组间进行独立样本t 检验；如果显示该变量值为严重偏态分布则采用中位数（四分位数间距）即“M（IQR）或者M（P25，P75）”表示，采用两样本秩和检验进行组间比较；用数量和占比表示定性资料，运用卡方检验或Fisher 确切概率法进行两组率的比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。纳入有统计学意义的指标行多因素Logistic 回归分析探讨与疾病发生相关的易感因素。

2 结果

2.1 一般资料和首发症状、危险分层及sPESI 评分的比较 纳入的95 例患者中，残余血栓组36 例（37.9%），非残余血栓组59 例（62.1%）；两组一般资料和首发症状的比较中，性别、年龄、吸烟史、基础疾病、首发症状、危险分层及sPESI 评分差异无统计学意义（均P＞0.05）；残余血栓组特发性肺栓塞和症状与诊断间隔时间≥7 d 比例高于非残余血栓组（P＜0.05），见表1、2、3。

表2 危险分层比较[n（%）]Tab 2 Comparison of risk stratification[n（%）]

表3 sPESI 评分比较[n（%）]Tab 3 Comparison of sPESI[n（%）]

2.2 辅助检查的比较 残余血栓组右心室扩张比例、中央型血栓比例、乳酸（Lac）水平、纤维蛋白原（FIB）水平均高于非残余血栓组（均P＜0.05），见表4。

表4 辅助检查的比较[n（%）]Tab 4 Comparison of auxiliary tests[n（%）]

2.3 多因素非条件Logistic 回归分析 如表5 所示：纳入特发性肺栓塞、症状与诊断间隔时间、右心室扩张、中央型血栓、Lac、FIB 构建多因素Logistic 回归方程，结果发现，症状与诊断间隔时间越长、Lac水平越高、FIB 数值越大，RPVO 形成的风险将增加。

3 讨论

肺栓塞是一种潜在的致命疾病，在美国每年有超过10 万人因其死亡，平均发病率约为0.1%[9]。在栓塞事件中幸存的部分患者若遗留RPVO 会面临着潜在的长期并发症，如肺栓塞后综合征、复发及死亡，其对机体的影响程度与充盈缺损程度成正比。本次回顾性研究发现，有37%的患者经至少3 个月的抗栓治疗后复查CTPA 有持续性的充盈缺损，特发性肺栓塞、症状与诊断间隔时间、右心室扩张、中央型血栓、Lac 及FIB 水平与RPVO 形成相关，其中症状与诊断间隔时间、Lac 及FIB 为RPVO 发生的独立危险预测因素。

Sanchez 等[10]对254 例患者行前瞻性队列研究发现，首发症状和肺栓塞诊断间隔时间较长是持续充盈缺损、血栓消退减慢的独立危险因素。在血栓形成过程中，起初血小板黏附是可逆的，可被血流冲散。但随着内外源凝血途径启动，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，与受损内膜处基质中的纤维连接蛋白结合，血小板便牢牢固定于受损血管内膜表面，成为富含胶原蛋白的纤维瘢痕。抗栓时间启动延迟不利于血栓消退，与本研究得出结论一致，提示临床医生应提高诊断效率，及时准确的识别肺栓塞患者。纤维蛋白形成与溶解失衡与RPVO形成有关。纤维蛋白原作为其溶解产物，在凝血系统众多凝血因子中含量居于首位，血栓溶解的快慢和程度与其溶解能力密切相关。有研究表明，纤维蛋白原特定位点被修饰会对纤溶酶产生明显溶解抵抗，表现为纤溶酶切割位点匹配过程出现异常，导致纤维蛋白多肽链切割速度减慢，如γ-Asn-52位点经唾液酸去糖基化，不利于血栓溶解。还有研究表明，残余血管梗阻程度＞10%的患者存在纤维蛋白裂解时间明显延长和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）含量增加。FIB 单唾液酸化去除或比例增高也与RPVO 形成有关。带负电荷的唾液酸参与FIB形成，其产生的静电效应对纤维蛋白聚合物的聚合和分辨有一定的作用，若实验性的去除唾液酸会形成结构紊乱的纤维蛋白聚合物，过多的FIB β 链和γ 链唾液酸化也会形成结构紊乱的纤维蛋白凝块，表现出对纤溶酶的强耐受力，进而导致血栓溶解受阻[11]。本研究发现，急性期FIB 水平与RPVO 呈正相关（OR=2.005），与有些学者观点一致，因此应重点关注此类患者，综合评估是否采用强化治疗。乳酸作为厌氧代谢的产物，是公认的组织缺氧指标，可用于危重患者的危险分层，为复苏的潜在终点。本研究发现血乳酸水平与RPVO 相关。已有研究证实，血浆乳酸水平与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）介导的纤维蛋白凝块特性改变相关，NETs 可以增强血栓形成[12]。NET 是中性粒细胞响应不同刺激而释放的网状结构[13]。一些研究表明，NETs 可以激活血小板并为红细胞和促凝血蛋白提供支架，使纤维蛋白凝块具有更高的稳定性，延长凝块裂解时间，不利于血栓溶解[14]。本研究发现，乳酸水平越高越促进RPVO 形成（OR=3.695），这可能与血栓阻塞导致缺血缺氧，乳酸升高进而通过上述各种机制导致血栓溶解减弱有关。

本研究不足之处在于部分患者于急诊就诊后出院，疾病重视程度不高，复诊率低，导致数据丢失，统计过程中发现危险分层高危组、sPESI≥1 分患者残余血栓组占比高于非残余血栓组，但差异无统计学意义，该结论与部分文献不完全相同，需要多中心前瞻性研究加以验证支持。

国内外多项研究表明，RPVO 作为肺栓塞复发及CTEPH 形成的重要一环，虽然其远期并发症发生概率不高，但一旦出现，对于长期生活的不利影响将很难消退。综上所述，对于具有上述危险因素的高危人群，应提高警惕，加强随访，制定个体化抗栓方案，改善患者远期预后。