早期目标导向镇静对急性重症脑出血患者血清PGⅠ、PGⅡ和G17 的影响

张苏明，晁亚丽，李大辉，李莉，柴艳芬

（1.天津医科大学总医院急诊医学科，天津 300052；2.徐州医科大学附属医院重症医学科，徐州 221000；3.徐州医科大学附属医院麻醉科，徐州 221000）

急性重症脑出血是重症医学科（ICU）常见的急危重症之一，常引起意识改变、瘫痪、胃肠功能障碍、肺部感染、深静脉血栓等并发症，严重影响患者预后[1-3]。胃肠功能障碍在脑出血急性期发生率较高，不仅影响患者的营养吸收，还可以加重感染、脱水、酸碱失衡电解质代谢紊乱等，与疾病严重程度相关，需要早期干预。急性重症脑出血使身体处于应激状态，引起血流再分布，导致胃肠道缺血、缺氧，是胃肠功能障碍发生的可能机制之一，尤其是基础情况较差、免疫力低下的患者对缺血缺氧的代偿能力差，更容易发生胃肠道功能改变[4]。因此，在脑出血急性期，应用合理的镇静、镇痛，抑制交感神经过度兴奋，减轻应激反应，可能有利于胃肠道功能的改善。早期目标导向镇静（early goal-directed sedation，EGDS）是针对危重症患者的一种舒适化镇静策略，它是以充分镇痛为基础，早期应用右美托咪定等镇静药物维持浅镇静的模式[5]。目前研究认为急性脑出血患者更适用于这种浅镇静模式，然而EGDS 能否使此类患者胃肠功能获益，国内外尚未见相关报道。

血清胃功能指标包括胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogenⅠ，PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PGⅡ）、PGR（PGⅠ与PGⅡ的比值）、胃泌素17（gastrin 17，G17）[6]。PGⅠ和PGⅡ是胃黏膜细胞分泌的一种蛋白，G17 是一种重要的胃肠道肽类激素，它们常用于发现消化性溃疡、萎缩性胃炎乃至胃癌等胃部疾病，对早期发现及治疗胃病具有重要意义[7-8]。本研究拟通过检测血清PGⅠ、PGⅡ和G17，探讨以右美托咪定为基础的EGDS 对急性重症脑出血患者血清胃功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性、随机、对照研究方法，选择2020 年6 月—2022 年6 月徐州医科大学附属医院重症医学科收治的69 例急性重症脑出血患者作为研究对象。纳入标准[9]：（1）CT 影像示幕上出血量≥30 mL，幕下出血量≥10 mL。（2）发病后入住ICU。（3）出现意识障碍。（4）格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分在8 分以下。按随机数字表法分为EGDS组和按需镇静组，其中EGDS组35 例，按需镇静组34 例。

排除标准：（1）ICU 住院治疗时间＜7 d。（2）严重肝、肾功能损害。（3）窦性心动过缓及Ⅱ度以上房室传导阻滞。（4）孕妇或哺乳期妇女。（5）观察期间需用苯二氮类药物控制癫痫大发作者。（6）酗酒。（7）入住ICU 时已患有胃肠道原发性损伤或有食管、胃、肠手术病史。

1.2 研究方法 所有患者予以持续生命体征监测、神经系统评估、持续心肺监护，依据病情需要给予控制血压、甘露醇脱水降颅压、止血、控制血糖以及营养支持等综合常规治疗。患者入院后均放置鼻胃管，采用营养泵持续泵入法进行肠内营养支持。肠内营养开始时间为入院后第2 天，所有患者均应用肠内营养混悬液（SP）进行营养支持。EGDS组患者入组后立即予右美托咪定静脉泵注，以1 μg/kg 静注，时间10 min，进行负荷剂量输注，此后根据镇静效果在0.2～0.8 μg/（kg·h）调节。按需镇静组仅在患者出现躁动或谵妄时静脉推注丙泊酚0.5～1.0 mg/kg。每隔4 h 采用Richmond 躁动-镇静（RASS）评分[10]评估镇静效果，维持在-2～1 分。所有患者基础镇痛均采用持续静脉泵注瑞芬太尼，根据患者反应，以0.05～0.2 μg/（kg·min）静脉泵注维持镇痛。本试验获本院伦理委员会（XYFY2022-KL033-01）同意，取得所有受试者家属知情同意。

1.3 观察指标 收集两组的一般临床资料，包括年龄、性别、入院时氧合指数、急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHEⅡ）评分和GCS 评分以及脑出血类型。两组患者在入ICU 时以及镇静治疗3、7 d 时，于空腹状态下抽取静脉血3～5 mL，将血液标本放入离心机并配平进行高速离心，留取上层淡黄色血清，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17 水平。记录患者镇静前及镇静3、7 d 的血清胃功能（PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17）、镇痛药物总量、机械通气时间和ICU 住院治疗时间。

1.4 统计学处理 应用SPSS26.0 软件进行统计学分析。所收集的计量资料应用Shapiro-Wilk 检验判断实验数据是否服从正态分布。如果数据服从正态分布则用表示，采用单因素方差分析或t 检验分析组内或组间的差异性；所收集的计数资料以n 表示，采用χ2检验进行分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 两组年龄、性别、氧合指数、APPACHE Ⅱ评分、GCS 评分和脑出血类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较[，n（%）]Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups[，n（%）]

注：EGDS组：早期目标导向镇静组；APACHEⅡ评分：急性生理学与慢性健康状况评分；GCS 评分：格拉斯哥昏迷指数评分

临床资料按需镇静组（n=34）EDGS组（n=35）t/χ2P年龄（岁）56.16±8.51 58.44±9.571.046 0.299性别0.120 0.728男19（55.9）21（60.0）女15（44.1）14（40.0）脑出血类型0.269 0.624壳核15（44.1）18（51.4）丘脑9（26.5）10（28.6）脑叶10（29.4）7（20.0）氧合指数253.58±90.56 241.34±87.920.569 0.571 APACHE Ⅱ评分（分） 25.85±5.42 27.71±5.681.392 0.169 GCS 评分（分）5.97±1.666.09±1.670.925 0.775

2.2 两组患者不同时间点血清胃功能的变化 镇静前两组患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、G17 无明显差异（均P＞0.05）。镇静3 d，EGDS组血清PGⅠ和PGⅡ显著低于按需镇静组（均P＜0.05），两组血清PGR和G17 差异无统计学意义（均P＞0.05）；镇静7 d，EGDS组血清PGⅠ、PGⅡ、G17 明显低于按需镇静组（均P＜0.05），两组血清PGR 差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17 的比较（）Tab 2 Comparison of the serum PGⅠ，PGⅡ，PGR and G17 between the two groups（）

表2 两组血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17 的比较（）Tab 2 Comparison of the serum PGⅠ，PGⅡ，PGR and G17 between the two groups（）

注：EGDS组：早期目标导向镇静组；PGⅠ：胃蛋白酶原Ⅰ；PGⅡ：胃蛋白酶原Ⅱ；PGR：PGⅠ与PGⅡ的比值；G17：胃泌素17

组别例数PGⅡ镇静前镇静3 d镇静7 d按需镇静组34206.41±69.66186.57±45.26167.39±56.4419.08±10.0016.92±5.0813.30±6.46 EGDS组35190.79±72.20151.84±58.17139.59±31.4318.10±10.5414.19±4.9810.14±5.45 t 0.9142.7632.5380.3982.2552.200 P 0.3640.0070.0130.6920.0270.031images/BZ_66_671_892_1464_995.png组别例数G17镇静前镇静3 d镇静7 d按需镇静组3415.59±12.1913.25±5.0518.13±18.0514.76±4.7512.22±6.539.51±3.54 EGDS组3518.49±18.4511.98±6.3317.92±10.8913.77±6.3111.58±6.017.06±3.14 t 0.0230.9220.0590.7400.3212.858 P 0.4460.3600.9530.4620.6720.006images/BZ_66_671_1221_1464_1324.png

2.3 两组患者镇痛药物使用量、机械通气时间和ICU 住院时间比较 与按需镇静组比较，EGDS组镇痛药物使用总量、机械通气时间、ICU 住院时间均显著减少（均P＜0.05），见表3。

表3 两组镇痛药物使用量、机械通气时间、ICU 住院时间比较（）Tab 3 Comparison of analgesic dosage,，duration of mechanical ventilation and length of ICU stay between the two groups（）

表3 两组镇痛药物使用量、机械通气时间、ICU 住院时间比较（）Tab 3 Comparison of analgesic dosage,，duration of mechanical ventilation and length of ICU stay between the two groups（）

注：EGDS组：早期目标导向镇静组

组别瑞芬太尼用量（mg）机械通气时间（d）ICU 住院时间（d）按需镇静组43.51±6.584.50±1.568.31±1.48 EGDS组36.13±7.483.60±1.687.35±2.09 t 4.3502.3002.193 P 0 0.0250.032

3 讨论

胃肠功能障碍是一种继发于急性重症脑出血的常见胃肠道病理改变，常引起胃肠道黏膜病变、菌群移位、营养吸收障碍、胃潴留增加、腹泻、内环境紊乱、应激性溃疡，甚至出现消化道大出血等并发症，严重影响患者的预后。重症脑出血患者出现胃肠功能衰竭，往往预示着病情凶险，可能继发多脏器功能障碍综合征，延长患者的住院时间。研究发现，严重的蛛网膜下腔出血可以导致胃肠道出血、胃反流和肠蠕动减少等并发症，并且引发一系列肠道改变，包括肠道细胞因子过度产生、肠道通透性增加、肠道细菌和内毒素易位，这些病理过程不仅可能影响肠黏膜本身，还可能损害远端组织和器官[11]。急性重症脑出血引起的应激状态可以使血流再分布，导致胃肠道出现缺血、缺氧性改变，造成肠道屏障功能受损甚至形成消化道溃疡和出血，并且GCS 评分越低的脑出血越容易引起急性胃肠功能障碍[12]。实施镇静镇痛能减轻应激反应，减少因机械通气、有创性操作以及ICU 高强度医源性刺激（频繁的监测、强制吸痰、仪器噪音）产生的疼痛和躁动，抑制交感神经兴奋性，可能有利于改善胃肠道功能。

EGDS 策略是ICU 危重患者比较适用的一种镇静方式，它是在充分镇痛的基础上以浅镇静为目标导向，时刻根据患者的反应进行镇静深度调整，将RASS 评分维持在-2～1 分，既能给患者提供合适的镇静深度又可以减少因过度镇静产生的不良后果[13]。重症脑出血患者常收治于具有强烈应激环境的ICU中，不仅经受疾病本身痛苦，还会经历伤口护理、引流管拔除以及导管插入等相关治疗操作造成的疼痛刺激。因此，合适的镇痛与镇静对于减轻患者应激性损伤、消除焦虑、提高患者舒适度发挥着至关重要的作用。ICU 应用的镇静药物种类较多，常见的有丙泊酚、咪达唑仑和右美托咪定等，其中丙泊酚对丘脑产生较强的抑制作用，可以导致局部注射痛、咳痰能力下降、呼吸抑制甚至呼吸暂停；咪达唑仑代谢缓慢，容易在体内滞留，长期应用会产生镇静过度、头痛、谵妄以及苏醒延迟。而右美托咪定作为一种高选择α2 肾上腺素能受体激动剂，可产生近似自然睡眠的镇静作用，对呼吸系统影响轻微，不良反应少，同时还具有抗焦虑、利尿和镇痛作用，对心、脑、胃肠道等器官也具有一定的保护作用，因而更适用于ICU 重症患者的镇静[14]。研究表明，右美托咪定能降低儿茶酚胺的释放，抑制交感神经张力，发挥抑制恶心、呕吐的作用[15]。右美托咪定还具有轻度镇痛效果，可以使阿片类镇痛药物的用量显著减少[16]。长期大剂量应用阿片类镇痛药可以导致胃肠道功能障碍，出现胃食管反流、烧心、消化不良、腹胀、便秘等不良反应，通过作用于肠神经系统的μ 阿片受体，减少肠道张力和收缩力抑制胃肠道的功能，加重急性胃肠道损伤[17]。因此，以右美托咪定为基础的EGDS 更有利于急性重症脑出血患者的胃肠道功能保护。

血清胃蛋白酶原（PG）是胃蛋白酶的无活性前体，属于消化酶，根据分布和免疫原性分为PGⅠ和PGⅡ两种亚群，是胃液的内源性蛋白酶。PGⅠ主要由胃底和胃体中的胃底腺主细胞分泌，而PGⅡ几乎由所有胃腺和近端十二指肠黏膜（布鲁纳氏腺）分泌，它们能够反映胃黏膜腺体和细胞的数量以及胃酸分泌状态，当胃黏膜发生病理性改变时，血清PGⅠ和PGⅡ分泌水平也会相应变化。目前，PG 水平检测已经被认为是“血清学上的胃镜检测”。有研究发现，脑出血可以发生应激性溃疡损伤胃肠道功能，从而使患者PGⅠ和PGⅡ水平升高[18-19]。这与本研究结果一致，急性重症脑出血患者PGⅠ和PGⅡ水平较正常值明显升高。胃泌素作为一种多肽激素，是胃酸分泌的重要调节因子，在维持正常的胃肠道稳态中起着关键作用。胃泌素主要由胃窦及小肠黏膜的G 细胞分泌，在正常生理条件下，G17 是其主要的分泌形式，占胃总产量的80%～90%。G17 的产生受胃酸分泌和G 细胞数量调节，其水平升高是胃酸分泌受到抑制的标志，提示壁细胞的破坏和对胃泌素分泌的反馈抑制的丧失，可以用于胃肠黏膜病变、应激性溃疡、消化道出血等疾病的辅助诊断[20]。联合检测血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17 是一种无创、操作简单、疼痛程度小的方法，适用于消化系统疾病的临床诊断，可作为血清胃功能的评价指标。本研究结果显示，应用右美托咪定为基础的EDGS治疗3 d 及7 d，患者血清PGⅠ和PGⅡ水平较按需镇静的患者显著降低，镇静7 d，患者G17 水平较按需镇静患者显著降低，表明EDGS 策略能有效改善急性重症脑出血患者的血清胃功能指标，这可能与EGDS 减轻应激反应、改善胃肠黏膜血流以及缓解胃肠道抑制有关。本研究还发现，与按需镇静组相比，EGDS组阿片类镇痛药物使用量和机械通气时间显著减少。EGDS组瑞芬太尼总量较按需镇静组显著减少，这可能与右美托咪定的镇痛作用有关。阿片类镇痛药物的应用减少，有利于避免该类药物引起的肠道蠕动抑制、消化液分泌减少、奥狄氏括约肌收缩及肠绞痛等胃肠道不良反应。右美托咪定维持浅镇静可使人机协调避免呼吸机相关肺损伤，减轻插管及吸痰的痛苦，缓解机械通气引起的焦虑、恐惧、躁动，在保障通气改善组织缺氧的同时，减少非计划拔管的发生，避免了镇静不足和镇静过度的不利影响，有利于尽早撤机，这可能是EGDS组机械通气时间显著缩短的原因。右美托咪定具有脏器保护作用，可以减低颅内压，特别适用于脑出血颅内压增高患者的镇静。本研究表明，EGDS组ICU 住院时间较按需镇静组显著减少，提示急性重症脑损伤患者应用EGDS 较按需镇静更为安全，可以减少住院费用，可行性更好。

综上所述，使用右美托咪定进行早期目标导向镇静，能有效改善急性重症脑出血患者血清胃功能，减少阿片类镇痛药物用量，缩短机械通气时间和ICU 住院时间，值得在临床推广应用。然而本研究尚存在一定局限性：（1）仅检测血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和G17 作为胃功能的指标，没有联合胃镜检查以及其他检测评估胃肠道功能，对胃肠功能障碍的预测有一定局限性。（2）仅对本研究机构进行前瞻性、随机、对照研究，样本数量少，可能导致数据分析中存在一些偏差。本研究是对以右美托咪定为基础的EGDS 调节胃肠道功能的初步探讨，仍需更深入、更全面的实验研究进行验证。