MYH7基因变异相关儿童心肌病表型与基因型特点的回顾性分析

刘露 郑奎 张英谦

（1.河北北方学院研究生学院，河北张家口 075000；2.河北省儿童医院心内科/河北省小儿心血管重点实验室，河北石家庄 050031；3.重庆医科大学附属璧山医院，重庆 402760）

心肌病（cardiomyopathy, CM）是以心肌结构和功能异常为特征，无法用负荷异常、冠状动脉疾病或先天性缺陷来解释的心肌疾病［1］。CM在儿童中罕见，常导致心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）或心力衰竭（heart failure, HF），病死率高［2］。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM） 占儿童CM 的50%～60%，肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM） 占30%～40%，致密化不全型心肌病（left ventricular noncompaction cardiomyopathy, LVNC）约占5%［3］。儿童CM的发病机制及病因复杂，不同病因预后差异大，其中遗传病因占有重要地位。目前发现40 余种基因与儿童CM 相关，常见的致病基因包括MYH7、TTN、LMNA等基因［4］。其中MYH7基因是儿童HCM最常见的致病基因［5］。CM临床异质性强，同一基因变异可导致不同临床表型，且与患儿预后显著相关［6］。当前国内对儿童CM的遗传研究报道较少。本研究通过分析5例MYH7基因变异所致的CM 患儿的临床资料，总结其基因型-临床表型及随访情况，为精准评估MYH7基因变异相关CM患儿预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2021 年4 月—2022 年11 月于河北省儿童医院心内科确诊的5例MYH7基因变异所致CM 患儿的临床资料。CM 诊断标准参考《AHA 儿童心肌病的分类和诊断科学声明解读》［7］。

本研究通过河北省儿童医院医学伦理委员会批准（202222-67），患儿监护人签署知情同意书。

1.2 资料采集

通过查阅电子病历系统收集患儿资料，包括首诊年龄、发育情况、起病特征、超声心动图、心电图（electrocardiogram, ECG）、心肌酶、自身抗体谱、血尿遗传代谢筛查等结果。通过门诊或电话获得随访资料，包括超声心动图及临床结局等。随访时间截至2023年5月1日。

采用全基因组测序、全外显子组测序、Panel技术对患儿进行基因检测，测序结果经Sanger测序验证变异来源。最后根据美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）相关指南［8］和ClinGen 专家共识（https://www.clinicalgenome.org/）对变异的致病性进行评估。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

5例CM患儿中，女3例，男2例，中位发病年龄为36（范围：6～156）个月。首诊时临床表现为咳嗽、呼吸急促、吃奶欠佳、口唇发绀（HF表现）2 例，均生长发育落后，其中1 例伴双下肢水肿和肌张力减低；心悸、黑蒙、晕厥1例；发热、流涕伴肝功能异常1 例。5 例均存在活动耐力减低、乏力。4 例有心功能不全（改良ROSS 评分），2 例有CM家族史。见表1。

表1 5例CM患儿的临床资料

2.2 首诊超声心动图、ECG和实验室检查结果

5例CM患儿首诊超声心动图及ECG均有异常。LVNC（病例1）和DCM（病例3）患儿超声心动图提示心室扩大，心肌组织疏松、增厚，肌小梁粗大，左室收缩功能减低且伴瓣膜反流，左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和左室短轴缩短率低于正常值（LVEF 正常值：＞55%；左室短轴缩短率正常值：＞25%。）。3 例（病例2、4、5）HCM 患儿室间隔厚度均高于正常值且左室舒张功能减低，其中2例（病例4、5）存在心尖部增厚伴二、三尖瓣轻度反流，1 例（病例5）有少量心包积液。5例ECG均有ST-T段改变，4例（病例1、2、4、5）左室高电压，3例（病例1、3、4）窦性心动过速及1 例（病例2）窦性心动过缓伴不齐，2例（病例3、4）P波高尖，1例（病例3）PR间期延长。

5 例CM 患儿心肌酶谱均异常升高，以α-羟丁酸脱氢酶为主（5/5），其次为乳酸脱氢酶（4/5）、谷草转氨酶（2/5）、肌酸激酶同工酶（1/5）。5 例脑钠肽均高于正常值，LVNC和DCM患儿升高更显著。病例1肌钙蛋白Ⅰ升高。病例3自身抗体谱中抗ds-DNA 弱阳性。5 例患儿尿有机酸检测未见异常；2例（病例3、5）血氨基酸和酰基肉碱检测异常，病例3多种肉碱升高，病例5瓜氨酸升高。

2.3 基因检测结果

5 例CM 患儿均为MYH7基因（NM_000257）杂合变异，其中2例为复合杂合变异，共包括7种不同的变异位点（5种为新发现变异），5种错义变异，1 种整码缺失变异，1 种剪接变异，具体变异位点及致病性分析见表2。

表2 5例CM患儿的基因检测结果

2.4 治疗及随访

5 例CM 患儿末次随访中位年龄为60（范围：12～170）个月，经改善心功能药物治疗后，5例患儿临床表现均好转。LVNC（病例1）及DCM（病例3） 患儿左室收缩功能恢复，LVEF （64%、70%）和左室短轴缩短率（34%、38%）良好。3例HCM 患儿心室舒张功能稍减低，2 例（病例4、5）室间隔厚度改善，但二、三尖瓣反流和少量心包积液仍存在。中位随访时间为16（范围：7～24）个月，5 例患儿的心肌肥大及纤维化未明显逆转，但均存活。

3 讨论

MYH7基因变异是CM常见的遗传学病因之一。30%～50%的儿童HCM 与MYH7基因变异有关，1%～5.3%的MYH7基因变异可导致DCM，成人LVNC 患者的MYH7基因变异约占48%［5］。MYH7基因变异位置、变异类型及遗传模式与临床表型和起病时间密切关联［10］。MYH7基因头部（S1）和颈部变异率最高，多与HCM 表型相关。因为S1存在多个关键功能区域，可能影响心肌能量供应。α 螺旋尾部变异多见于DCM 表型，与儿童早期发病有关［11-12］。MYH7基因致病变异多为常染色显性遗传的错义变异，主要通过改变编码氨基酸的组成影响蛋白质的结构和功能［13］。儿童CM具有显著的遗传和临床表型异质性，致病变异与患儿预后不良密切相关［14］。

MYH7基因变异所致儿童HCM 在疾病早期缺乏特异性表现，50%～60%患儿青春期出现肌节蛋白遗传缺陷相关临床表现［15］，多以运动时呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥或SCD为主［16］。本研究中3例HCM 患儿发病年龄（均≥3 岁）晚于DCM 及LVNC 患儿（均＜1 岁），2 例以活动耐力差表现为主，1例年长儿（13岁）表现为活动后心悸、意识丧失。有研究报道，尽管MYH7基因变异所致HCM 发病相对较晚，但具有潜在HF 和SCD 风险；儿童时期发病的HCM 常与复杂临床表型和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event,MACE）相关［17］。Tajsharghi 等［18］报道1例10 月龄确诊MYH7基因变异的HCM 患儿，于11 岁时猝死。因此，HCM 一旦明确诊断，不论临床表现是否典型，都应密切随诊，警惕SCD 和MACE 发生。多数HCM 患者有ECG 异常，2%～5%的HCM 患者可伴预激综合征或房室结折返性室上性心动过速［11］。本研究中3例HCM患儿ECG以ST-T段改变和左室高电压为主，其中1 例（病例2）有窦性心动过缓伴不齐表现，1 例（病例4）存在窦性心动过速伴P 波高尖。60% HCM 患者有家族史，Marschall等［19］报道1例MYH7基因c.2192C＞T变异的HCM 患者于18 岁时猝死，其母亲是DCM 患者。本研究中3例HCM患儿虽无家族史，但病例2与上述报道的变异位点相同而变异碱基不同（c.2192C＞G），需警惕患儿出现SCD，应定期随访。MYH7基因存在“基因剂量效应”，复合杂合变异可能导致更严重的临床表型［12］。本研究中2例（病例2、5）HCM 患儿存在复合杂合变异，临床表型较病例4严重，与上述报道［12］一致。病例5 患儿的2 个变异中c.530+9A＞T 变异评级为可能良性，此变异是父源，而父亲目前无表型，提示患儿HCM 表型可能仅由c.2563_2565delGAG变异控制。

1%～5%的DCM 是由MYH7基因变异所致［15］。儿童DCM 发病年龄早，多见于婴幼儿，临床表现更严重，常以HF 为主要表现，20%病例有家族史［10，13，20］。本研究病例3首诊年龄为6个月，以反复咳嗽、呼吸急促、哭闹时口唇发绀、双下肢水肿等严重HF表现为主，另有吃奶欠佳、乏力、发育落后及肌张力减低等临床特点，母亲有先天性心脏病史。该患儿存在MYH7基因L1319P 变异，位于α 螺旋尾部。Armel 等［21］研究表明，位于MYH7基因α 螺旋尾部变异导致的DCM 表型严重，可能是变异影响肌丝组装导致热力学稳定性下降而改变粗丝的正确装配。Meredith等［22］报道MYH7基因R1500P 位点变异破坏肌球蛋白尾部形成卷曲螺旋的能力导致Laing 早发型远端肌病。本研究中病例3 的L1319P 变异也位于MYH7基因α 螺旋尾部，故在该患儿的长期随访过程中，还应关注是否出现Laing远端肌病表型。

有研究显示，MYH7基因变异是发生LVNC 的独立危险因素［23］。孤立性LVNC 罕见，常合并其他表型，以DCM 表型最常见。本研究病例1 主要诊断为LVNC，但同时合并DCM表型。MYH7基因变异所致LVNC患儿发病早，多在＜1岁时确诊，常表现为临床三联征：HF、室性心律失常和血栓栓塞［24］。病例1 首诊年龄6 月龄，以咳嗽为主要表现，伴有吃奶欠佳、呼吸急促、口唇发绀、尿量减少等心功能不全表现，心功能Ⅱ级。该患儿存在的c.602T＞C(p.I201T)变异已在多个LVNC 患者中检出。研究发现I201T变异位于S1运动区，变异的产生可能会影响心肌的能量代谢［25］。Franaszczyk等［26］报道1 例19 岁DCM 合并LVNC 的男性患者存在MYH7基因c.602T＞C 变异，心肌非致密层与致密层之比为3.2∶1，接受抗HF 治疗后，24 岁时左心室功能仍低（LVEF 37%）。de Frutos 等［27］报道36% DCM 患者符合LVNC 影像学标准，男性确诊年龄早于女性，随访5 年MACE 发生率为11.6%。本研究病例1 是女性患儿，末次随访年龄为30 个月，有家族史，患儿哥哥6 月龄时因CM 死亡。病例1 服用改善心功能的药物后反应良好（LVEF 64%），但心肌重构未逆转。提示性别可能对预后有一定影响［28］，需定期随访，预防远期预后不良事件发生。

综上，儿童CM 基因型和表型间关联并不明确。MYH7基因变异可导致不同的临床表型，了解患儿的遗传背景具有深远的临床意义。本研究通过分析5 例MYH7基因变异相关CM 患儿基因型与表型的特点，有助于临床早期治疗、遗传咨询及疾病预后评估。未来对于MYH7基因相关儿童CM机制的深入研究，将有望揭示MYH7基因型及表型关系，并为CM寻找更有效干预及精准治疗方法。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。