肠道微生物菌群与肥胖相关代谢性疾病的研究进展

苏黑艳帕尔哈提，张姣姣，马 壮，王俊人，李艳红*

（1.新疆特殊环境物种多样性应用与调控实验室，新疆特殊环境物种保护与调控生物学实验室，新疆师范大学生命科学学院，乌鲁木齐 830054；2.新疆师范大学体育学院运动人体科学重点实验室，乌鲁木齐 830054）

近年来，诸多研究表明，肠道微生物菌群及其代谢物（特别是短链脂肪酸和胆汁酸）在肥胖及相关代谢性疾病的发生和发展中发挥着重要的作用［4－6］。 因此，充分了解肠道微生物菌群与代谢相关疾病的联系，有助于对代谢性疾病的预防、诊断和治疗。 本文梳理了肠道微生物菌群在肥胖相关代谢性疾病发生发展中的作用及机制研究。

1 肠道微生物的概念，组成及功能

肠道微生物（gut microbes，GM）指人类胃肠道内存在的所有微生物的遗传组成，包括细菌、病毒、酵母、 原 生 动 物、 真 菌 和 古 菌［7］。 胃 肠 道（gastrointestinal tract，GIT）内的细菌细胞是宿主细胞的10 倍，而且在GIT 内的细菌基因组是宿主基因组的100 倍以上［8］。 Eckburg 等［9］对健康成年人的粪便进行分析发现，肠道微生物组在系统发育地位上基本分为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门和梭杆菌门六大门，以厚壁菌门和拟杆菌门为主，占据了肠道微生物的80%～90%。厚壁菌门和拟杆菌门对人体的健康尤为重要，如厚壁菌门具有许多发酵膳食纤维的基因，并且还可以与肠粘膜相互作用，从而有助于体内平衡［10］。 杆菌门都具有多糖利用能力，可以为其他细菌提供营养，同时拟杆菌可加速肠粘膜中的血管生成，提高宿主免疫力，并维持肠道微生态平衡［11］。

GM 是宿主与微生物长期协同进化中相互选择和适应的结果。 正常情况下，GM 与宿主机体处于共生关系，GM 参与机体的各种代谢，帮助人体将不可消化的食物成分发酵成可吸收的代谢物、合成必需维生素、去除有毒化合物、抵抗病原体、加强肠道屏障和刺激以及调节免疫系统［12－14］。 肠道微生物代谢产物短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）、胆汁酸（bile acids，BA）、吲哚衍生物等在维持宿主健康方面也发挥着重要作用。 SCFA 是由肠道微生物群发酵不溶性膳食纤维和难消化多糖产生的具有少于6 个碳原子数的代谢物，主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、丙二酸盐等［15］。 其中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是三种主要SCFA，占肠道微生物产生SCFA 的90%左右［16］。 丁酸盐主要由厚壁菌门产生，是结肠细胞的重要能量来源并维持肠道中的厌氧环境；丙酸盐和乙酸盐分别由黏蛋白－阿克曼菌、醋杆菌、葡糖杆菌等产生，在肠内稳态中也起重要作用，还增强肠屏障功能并有助于防御病原体［15，17］。 胆汁酸等其他代谢产物在调节炎症反应，提高免疫力等方面发挥着作用。 因此，GM 失调会引起肠道微生物代谢产物的变化，进而导致各种代谢性疾病［18］。

2 肠道微生物与肥胖及相关代谢性疾病

代谢性疾病以肥胖为中心，会引发或加剧全身代谢稳态有关的组织和器官的炎症反应，当炎症持续存在时，导致局部脂肪沉积，降低胰岛素敏感和增强全身性代谢异常，从而发展成代谢性疾病［19］。在多种代谢性疾病研究中发现，其肠道微生物菌群发生变化，参与代谢性疾病的发生和发展（表1）。

表1 肥胖及相关代谢性疾病中肠道微生物变化Table 1 Gut microbial changes in obesity and related metabolic diseases

2.1 肠道微生物与肥胖

肥胖已成为世界范围内主要公共健康问题，是脂肪堆积过多导致的疾病，会提高患代谢性疾病的风险，如高血压、癌症等［29］。 越来越多的研究表明，肥胖与肠道微生物失调有关。 Rasmussen 等［30］发现，分别将正常小鼠和运动小鼠的GM 移植到高脂喂养的肥胖小鼠中，能有效降低肥胖小鼠的体重和脂肪含量。 Kulecka 等［20］发现，将正常小鼠的GM移植到肥胖小鼠后，肥胖小鼠体重明显下降，并且肠道菌群的丰富度也上升。 Ley 等［31］对肥胖ob／ob小鼠、瘦ob／＋小鼠和野生型同胞小鼠的盲肠微生物进行16 S rRNA 基因序列分析，发现肥胖小鼠的拟杆菌门丰度减少了50%，而厚壁菌门则成比例增加，认为厚壁菌门／拟杆菌门的增加可能导致肥胖。

2.2 肠道微生物与2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）

肥胖状态下，因机体的脂肪含量增多，容易导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是发展成为T2DM 的主要因素。 最近研究表明，肠道微生物群在T2DM发病机制中发挥重要作用［21］。 Almugadam 等［32］研究发现，T2DM 患者的肠道微生物群的丰富度（粪杆菌属、梭杆菌属、小类杆菌属等）和多样性与健康人相比均显著下降。 最近一项研究显示，T2DM 患者中丰富的变形杆菌（Proteobacteria）、厚壁菌／拟杆菌（Firmicutes／Bacteroidetes，F／B）之比均高于健康受试者［33］。 另有研究表明，T2DM 患者肠道内产生丁酸的罗氏菌属（Roseburia） 丰度下降，而乳杆菌属（Lactobacillus）富集，与血糖增量呈正相关［22］。

2.3 肠道微生物与高血压（hypertension，HTN）

基于人群及动物模型的研究表明，HTN 与肠道菌群组成、丰富度、多样性及代谢产物短链脂肪酸密切相关。 研究表明，短链脂肪酸（SCFA）影响宿主代谢和炎症反应，同时SCFA 可以抑制血管扩张，从而降低HTN［34］。 另一项研究发现，自发性高血压大鼠的肠道微生物丰富度，多样性降低，F／B 比值有所提高产生乙酸盐和丁酸盐的细菌（放线菌和双歧杆菌）减少，而产生乳酸的细菌增多［23］。 一项类似的研究表明，补充丙酸盐可以有效地减少HTN，炎症反应和心脏损伤［35］。

某些厂家窖泥制作原料土腐殖质含量较高[7]，呈褐色，与老窖泥的颜色相近，如3年窖泥中2号和3号样品虽然年份较短，却无本色。

2.4 肠道微生物与非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfatty liver disease，NAFLD）

许多动物模型实验表明肠道微生物群及其代谢物在NAFLD 的发病中也起着重要的作用。 Le Roy 等［24］发现，将NAFLD 小鼠的粪便微生物群移植到野生型小鼠体内会导致NAFLD。 另一项研究发现，患有脂肪肝的肥胖小鼠粪便移植到无菌小鼠后，肝甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高且与脂肪生成相关基因表达上调。 最近一项研究发现，肝脂肪变性小鼠盲肠内容物厚壁菌门（Firmicutes）和疣微菌（Verrucomicrobia） 增加，导致结合型胆汁酸（Conjugated bile acids，CBA）的增加，从而发展为肝脂肪 变 性［25］。 已 有 研 究 表 明， 肠 道 微 生 物 与NAFLD 密切相关，但哪种菌属会引起NAFLD 还需进一步研究。

2.5 肠道微生物与高血脂

高血脂是代谢紊乱的常见症状，通常伴随肥胖、高血压、2 型糖尿病和非酒精性疾病。 高血脂是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要因素。 研究指出，高脂肪和高胆固醇饮食以各种方式改变肠道微生物菌群，如降低厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例、减少α 多样性、抑制产SCFA的细菌等。 推断肠道微生物与高血脂有关。 Yan等［26］研究发现，对高脂血症小鼠灌胃益生菌发酵米荞麦，能降低厚壁菌门（Firmicutes） 与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例，增加产SCFA 的细菌，抑制肝胆固醇合成和脂肪生成并促进脂肪分解，从而改善高血脂。 An 等［36］研究表明，豆豉通过调节肠道菌群来调节脂质代谢，降低血清炎症因子水平起到抗高血脂的作用。

2.6 肠道微生物与癌症

癌症是一种异常细胞无限增生的疾病，是全世界各种代谢性疾病中死亡率最高的疾病之一。 多项研究表明，胃癌、大肠癌等多种癌症的发生、发展与肠道微生物菌群相关。 研究发现，幽门螺杆菌通过细胞毒素影响胃癌的进展［27］。 结直肠癌患者体内产生SCFA 的有益菌水平较低。 小鼠模型中膳食纤维以微生物和丁酸盐依赖的方式预防结直肠肿瘤［28］。 最近一项研究显示，与健康人相比，肺癌患者肠道中普拉梭菌、普雷沃氏菌、罗氏菌、罕见小球菌等产SCFA 和抗炎细菌的数量减少，而一些致病菌则更为富集［37］。

3 肠道微生物影响代谢性疾病的机制分析

3.1 影响能量平衡

影响能量平衡的机制主要包括以下几个方面（图1）。

图1 肠道微生物及其代谢产物影响能量平衡Figure 1 Gut microbes and their metabolites affect energy balance

3.1.1 影响能量摄入

SCFA 被认为通过刺激肠道激素的释放来调节食欲。 研究表明，中枢神经系统中的SCFA 对能量稳态有直接影响。 在中枢神经系统中，下丘脑的弓状核（arcuate nucleus，ARC）是调节食欲信号的关键核，ARC 中有2 个神经元群体接收营养状态信号：阿片促黑色素原和可卡因－安他非明转录调节肽（ pro-opiomelanocortin／cocaine and amphetamine regulated transcript，POMC／CART）和刺鼠相关蛋白和神经肽Y（agouti aelated peptide／neuropeptide Y，AgRP／NPY）的神经元。 在下游的二级神经元中，POMC／CART 和AgRP／NPY 神经元释放信号分子与相应的受体竞争性结合，从而调节食欲来影响能量摄入［38－40］。

SCFA 是G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）的配体，在肠道内L 分泌细胞中表达。 有研究表明，SCFA 与结肠细胞中的特异性G蛋白偶联受体GPR-41、GPR-43 结合，刺激肠激素释放胰高血糖素样肽－1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和肽YY（peptide YY，PYY），GLP-1 和PYY 穿过血脑屏障与中枢神经系统中的受体结合并调节POMC／CART 或AgRP／NPY 神经元状态，从而作用于肠－脑轴来促进肠蠕动和营养吸收［38，41］。 另一项研究表明，SCFA 也可以通过迷走神经影响能量摄入。 SCFA 增加［Ca2＋］i，钙水平升高影响肌醇1，4，5-三磷酸受体（inositol 1，4，5-triphate recepto，IP3R）和兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR），产生钙波，将信号传递到中枢神经系统并促进神经递质的释放，从而影响能量摄入［38，42］。 最近的一项研究表明，调节肠道菌群及代谢产物能激活肠道AMPKa1，从而促进棕色脂肪组织的产热［43］。

3.1.2 影响能量消耗

当机体内能量摄入超过能量消耗时促进各种代谢性疾病的发展。 研究表明，肠道微生物代谢产物SCFA 和BA 具有调节能量消耗的作用。 研究发现，BA 能够通过法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR） 和G 蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein-coupled bile acid receptor， GPBAR1， 又 称TGR5）调节脂质的积累［34，44］。 BA 与TGR5 结合导致cAMP 积累，cAMP 激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），从而调节能量消 耗［34］。 Parséus等［44］研究发现，肠道微生物菌群以FXR 依赖的方式促进体重增加和肝脂肪变性。

此外，研究发现，从肠道吸收的SCFA 进入静脉并转到肝，激活AMPK 途径，降低过氧化物酶体增殖物 激 活 受 体-γ （peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）活性和增加过氧化物酶体增殖物 激 活 受 体-α （ peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Alpha，PPARα）活性，导致解偶联蛋白2（uncoupling protein，UCP2）的上调表达，从而增加能量 消 耗［45］。 Luo 等［46］发 现， 高 脂 饮 食 诱 导 的NAFLD 小鼠灌胃阿魏酸能通过激活PPARα，增加能量消耗并减少肝中TG 的积累来有效预防NAFLD。 说明，肠道微生物代谢产物SCFA 和BA在维持机体能量平衡中发挥着重要作用。

3.2 影响葡萄糖稳态

肠道微生物衍生的SCFA 和BA 以多种方式影响葡萄糖稳态，见图2。 研究表明，SCFA 可作为底物前体参与糖异生。 例如：肝中，丙酸盐可通过生物素转化为琥珀酰辅酶a 参与TCA 循环，增加草酰乙酸，从而促进糖异生［38］。 研究发现，SCFA 可激活游离脂肪酸受体3（free fatty acid receptor 3，FFAR3）刺激内分泌细胞释放肠激素PYY，增强肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收［47］。 Barrera 等［48］研究发现，SCFA 能够激活游离脂肪酸受体2（free fatty acid receptor 2，FFAR2），促进其分泌GLP-1，增加胰岛素的释放。 最近研究表明，膳食补充丁酸盐或丙酸盐可改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性［49］。 另一项研究发现，在遗传性肥胖糖尿病db／db小鼠中补充丁酸盐并没有改善HFD 诱导的体重增加，但改善了血糖和胰岛素［50］。 此外，葡萄糖稳态与AMPK 的激活有关。 Hardie 等［51］指出在骨骼肌中AMPK 激活，抑制糖原和蛋白质合成，促进葡萄糖转运和脂肪酸氧化。 Sakakibara 等［52］发现在肝中，AMPK 激活降低了葡萄糖6 －磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧 基 激 酶 （ phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）基因表达。

图2 肠道微生物及其代谢物影响葡萄糖稳态的方式Figure 2 Ways in which gut microbes and their metabolites influence glucose homeostasis

此外，研究证明，BA 能够通过激活TGR5 增加GLP-1 的合成，从而增加棕色脂肪和肌肉组织能量消耗，增加胰高血糖素样肽来调节葡萄糖稳态［53］。繁殖或喂食高脂肪饮食的遗传性肥胖小鼠中FXR缺陷可以预防，并改善葡萄糖平衡［44］，表明FXR 能够抑制GLP-1 合成［53］。 因此，目前研究表明TGR 5和FXR 对GLP-1 信号传导具有相反作用。

3.3 增强肠道屏障功能

肠道微生物失调导致肠道屏障损坏和通透性增加。 研究表明，zonulin 家族作为调节肠道通透性的蛋白质，与多种自身免疫性和代谢性疾病相关［54］。 研究发现，产生丁酸盐的肠道细菌能够通过降低zonulin 水平和炎症来改善肠道通透性［55］。 丁酸盐能够通过上调ZO1 和claudin-1 的表达改善肠膜 的 完 整 性［56］。 鞭 毛 蛋 白、 脂 多 糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖能够通过与肠细胞上的Toll 样受体（toll-like receptors，TLR）结合并诱导抗菌蛋白的产生，进而加强肠道屏障［57］。SCFA 能够抑制LPS 诱导的NLRP3 炎性体的激活和自噬来保护肠道屏障功能［58］。 最近研究表明，肠道微生物代谢产物吲哚－3－丙酸（3-Indolepropionic acid，IPA）能够通过激活异生素传感器孕烷X 受体（pregnane X receptor，PXR）调节肠屏障功能，进一步抑制TLR 4 信号通路［59］。 因此，肠道微生物及其代谢产物可以通过zonulin 家族或调节相关信号通路来改善肠道屏障通透性。

3.4 调节炎症反应

慢性炎症是引发各种代谢性疾病的关键因素。研究表明肠道微生物代谢产物SCFA、BA、IPA、吲哚－3 甲醛（indole-3-carboxaldehyde，I3A）等具有抗炎作用。 SCFA 可以通过游离脂肪酸受体（free fatty acid receptor，FFAR）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）抑制LPS 诱导的炎症。 Masui等［60］研究发现醋酸盐能够通过激活FFAR 受体抑制LPS 诱导的小鼠和人类单核细胞分泌TNF-α。丁酸盐和丙酸盐抑制TNF-α 的分泌和NF-κB 的活性。 同时HDAC 能够抑制因LPS 激活而上调的单核细胞和中性粒细胞中抗炎因子IL-10 的表达［47］。Biagioli 等［61］研究发现ACE2 以GPBAR1（也称为TGR5）依赖的方式调节肠道炎症，这种调节是由GPBAR1-GLP-1 轴介导的。 肝细胞在脂质负荷下，I3 A 能够依赖芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）的方式减弱炎症反应，同时降低脂肪酸合酶和固醇调节元件结合蛋白-1c （sterol regulatory element binding protein 1 c，SREBP-1c）的表达［62］。 此外，Zhao 等［63］研究发现IPA 能够抑制NF-κB 信号传导，降低促炎细胞因子TNFα、IL-1β和IL-6 的含量，从而抑制肝炎症和肝损伤。

3.5 对免疫系统的影响

3.5.1 对Treg 和Th17 细胞的影响

正常情况下，宿主免疫反应与健康的肠道菌群保持平衡的稳态关系［64］。 肠道菌群的变化可导致慢性免疫应答和多种代谢疾病。 肠道微生物通过促进CD4＋T 细胞不同亚群的生成（Th17 和Treg 细胞等），参与癌症、2 型糖尿病及全身慢性炎症等多种 疾 病 的 发 病［64］。 研 究 发 现， 炎 症 性 肠 病（inflammatory bowel disease，IBD）患者的发炎肠粘膜和外周血CD4＋T 细胞中G 蛋白偶联受体65（G protein-coupled receptor 65，GPR65）的表达增加，会显著促进CD4＋T 细胞分化为Th1 和Th17 细胞，并提高Th17 的致病性并诱导T 细胞凋亡［65］。 此外，在肥胖人群和T2DM 患者的脂肪组织中观察到Th17 细胞富集和Treg 细胞减少［66］，Th17 细胞通过分泌IL-17、IL-22、IL-6 等细胞因子，介导促炎作用，而Treg 细胞具有抗炎作用，可以下调不同Th 细胞的激活和发展［66－67］。 因此，肠道中异常微生物的定植可以使不同类型的T 细胞之间产生不平衡，随之发生免疫失调，促进各种疾病的发生和发展。

3.5.2 对分泌型免疫球蛋白 A （ secretory immunoglobulin A，SIgA）的影响

如图3 所示，SIgA 是肠道粘膜表面的重要防御线，对肠毒素和外源入侵的病原微生物等都有抵抗作用［68］。 肠道微生物群、肠道细胞因子、营养素等多种因素参与肠道中SIgA 的产生［67］。 在小鼠和人类中，以SIgA 为靶标能共价靶向塑造肠道微生物群组成，调节细菌行为，并增强宿主－微生物稳态，从而影响疾病的发展［69］。 Zhou 等［70］研究发现四柱头多糖通过增加回肠分泌的SIgA 和盲肠SCFA 的含量，改善微生物群落多样性，同时恢复了肿瘤引起的肠道菌群紊乱。

图3 肠道微生物参与代谢性疾病的发展Figure 3 Gut microbes are involved in the development of metabolic diseases

综上所述，肠道微生物群组成的变化改变了其代谢产物的特征，并最终导致肥胖相关代谢性疾病的发生和发展。 变化的肠道菌群以及代谢产物直接或间接与免疫细胞、肠上皮细胞、肝细胞等中的宿主信号分子相互作用，以调节炎症、能量平衡、糖代谢、免疫系统以及增强肠道屏障功能。

4 总结与展望

肠道微生物菌群被称为“特殊的人体器官”，在肥胖、高血压、2 型糖尿病、癌症等多种代谢性疾病中发挥着至关重要的作用。 一方面，肠道微生物及其代谢产物在个体内失衡会导致肥胖及相关代谢性疾病的发生；另一方面，肠道微生物及其代谢产物能够通过调节慢性炎症、改善肠道通透性、影响能量平衡、葡萄糖稳态和免疫系统等多种机制来发挥对代谢性疾病的调节作用。 因此，研究肠道微生物及其代谢产物与机体健康之间的关系可以为代谢性疾病的治疗提供重要方向。 目前，虽然有大量动物实验证明肠道微生物群在疾病发生发展中发挥着重要作用，但肠道微生物与各种代谢性疾病之间的因果关系仍需进一步进行大量临床试验来证明。 此外，各菌属对宿主的具体作用机制尚不明确，还需进一步研究各菌属在疾病中的各种代谢机制。