氢溴酸樟柳碱治疗眼病的机制及在眼科中的应用

潘李斌，颉瑞萍

氢溴酸樟柳碱治疗眼病的机制及在眼科中的应用

潘李斌1，颉瑞萍2

1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院眼科，甘肃兰州 730000

氢溴酸樟柳碱是一种抗胆碱能药物，具有抗氧化应激、改善微循环的作用，被广泛应用于缺血性视神经病变、视网膜血管痉挛、眼睑痉挛、斜视、弱视等疾病的临床治疗中。本文对氢溴酸樟柳碱治疗眼病的机制及其在眼科中的应用进展进行综述，旨在为其临床应用提供参考。

氢溴酸樟柳碱；眼科疾病；临床应用

氢溴酸樟柳碱是从青海省唐古特山茛菪草药中分出的一种抗胆碱能药物[1]。药理学研究表明，氢溴酸樟柳碱可发挥M-胆碱能受体阻断作用，具有松弛平滑肌、解除血管痉挛、调节血管舒缩、改善微循环、调节麻痹、散瞳等功效，毒性小，胃肠道吸收完全，使用安全[2]。目前，临床治疗以氢溴酸樟柳碱片和复方樟柳碱注射液最为多见，其对各种眼科疾病、神经系统疾病及血管性疾病的治疗效果较佳。本文从氢溴酸樟柳碱治疗眼病的机制和临床应用两方面，探讨其临床适用性和应用价值。

1 氢溴酸樟柳碱治疗眼病的机制

氧化应激是指当机体受到电离辐射、缺氧、缺血等有害刺激时，释放出大量活性氧自由基和活性氮自由基，机体自身的抗氧化能力下降，氧化系统和抗氧化系统失去平衡，从而导致细胞和组织损伤[3]。眼部组织易受到氧化损伤，可能会导致青光眼、白内障、糖尿病视网膜病变等疾病。氢溴酸樟柳碱可对抗组织、器官缺血、缺氧造成的功能异常，具有抗氧化、抗炎、抑制纤维增生的作用，可减轻出血、水肿、渗出造成的影响[4]。研究表明，氢溴酸樟柳碱可减少缺氧损伤PC12细胞乳酸脱氢酶和一氧化氮的释放，强化慢性脑缺血大鼠的抗氧化作用，减少神经细胞凋亡[5]。研究显示，氧化应激通过一氧化氮、血栓素1等使血管内皮发生改变；当内皮细胞处于低血流剪切力时，被激活的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路可增加炎症因子、黏附分子等的表达，导致血管狭窄、血液流速缓慢或形成血栓，从而引发微循环障碍[6]。江文丽等[7]研究发现，氢溴酸樟柳碱通过抑制缺氧和复氧诱导的缺氧诱导因子-1α活化、一氧化氮和活性氧生成，保护脑微血管内皮细胞。许欣等[8]研究表明，氢溴酸樟柳碱可改善模型大鼠的大部分血流变指标，改善微循环障碍小鼠的病理状态，降低血液黏稠度、红细胞比容、红细胞聚集指数等。氢溴酸樟柳碱可显著改善微循环流态，改善组织和器官的缺血、缺氧状态[9]。

2 氢溴酸樟柳碱在眼科中的应用

2.1 眼睑疾病的治疗

眼睑痉挛是非自主的、单侧或双侧眼轮匝肌的异常收缩，支配眼轮匝肌的面部神经被血管压迫而导致神经异常动作，以异常眨眼或眼睑运动为主要特征的眼科疾病；眼睑痉挛的治疗以口服多巴胺能、抗胆碱能药物，局部注射肉毒素等为主要方法[10]。研究证实，复方樟柳碱治疗眼睑痉挛的临床疗效显著[11-12]。眼睑痉挛可能由神经肌肉的兴奋性增高引起。氢溴酸樟柳碱为M受体阻滞剂，推测其治疗机制可能是阻断神经冲动传导，从而解除眼部血管痉挛。

2.2 视网膜血管疾病的治疗

2.2.1 视网膜静脉阻塞（retinal vein obstruction，RVO） RVO是由血液流变学和血液动力学异常导致静脉迂曲怒张而引起的眼病，患者的血-视网膜屏障被破坏，有一定的致盲性。RVO以对症治疗为主，需预防黄斑水肿及视网膜新生血管的发生。RVO继发黄斑水肿相关研究表明，视网膜血管的缺血、缺氧引起视网膜内低氧诱导因子的表达升高，血管内皮细胞生长因子等下游靶分子的表达升高，激活NF-κB和MAPK信号通路，促进炎症因子和黏附分子等的表达[13]。张佩佩等[14]观察复方樟柳碱联合血栓通治疗RVO的临床疗效，结果显示患者的视力和血液流变指标均得以改善，间接证实氢溴酸樟柳碱可改善微循环。

2.2.2 糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR） DR是糖尿病常见并发症之一。随着生活质量的不断提高，DR的发病率逐年升高，已成为糖尿病患者致盲的主要原因。多数患者在就诊时眼底已有改变，其治疗以预防为主。对于严重的非增生型DR患者，目前采用全视网膜光凝术进行治疗，以防止或抑制新生血管的形成；该技术的缺点是温度过高，导致局部组织蛋白变性并坏死，损伤视杆细胞，导致夜盲症、色觉改变等[15]。张茉莉等[16]研究显示，复方樟柳碱可减轻视网膜光凝术造成的视网膜功能损害。研究表明，复方樟柳碱单独注射与口服序贯治疗非增生型DR的临床疗效相当，这提供了更简便、依从性更高的治疗方法；但该研究的随访时间较短，后续需进一步增加样本量、延长随访时间，以对其进行深入探究[17]。

2.2.3 眼缺血综合征（ocular ischemia syndrome，OIS） OIS是由于颈动脉狭窄或闭塞导致眼动脉供血不足而引起的眼科疾病；患者多为老年人，其起病较为隐匿，症状近似视网膜血管病变，临床易被误诊或漏诊[18-19]。潘媛等[20]初步明确，氢溴酸樟柳碱可浓度依赖性地舒张大鼠的颈总动脉环，具有小剂量收缩、大剂量扩张的双向作用，其机制与非内皮依赖途径和促进肌质网内钙释放相关。李建超等[21]观察散血明目片联合复方樟柳碱对OIS的治疗效果，结果显示其临床疗效较好，可减少患者不良反应的发生率。综上，氢溴酸樟柳碱是治疗OIS的可靠手段。

2.3 视神经疾病的治疗

缺血性视神经病变是由于供应视盘的睫状后短动脉小分支发生缺血，导致视盘发生缺氧、水肿。局部血管病变及眼部血流流速、流态异常是缺血性视神经病变的常见病因。既往治疗手段主要包括糖皮质激素冲击疗法等，但患者的复发率和预后均较差。研究显示，复方樟柳碱联合中药治疗缺血性视神经病变的临床疗效显著[22-23]。廖良等[24]系统评价复方樟柳碱注射液对前部缺血性视神经病变的有效性和安全性，结果显示其在提高患者视力、改善患者视野等方面疗效较好，且安全性较高。氢溴酸樟柳碱通过调整脉络膜植物神经的活动，维持缺血区血管活性，降低环腺苷酸的表达水平，提高视功能[25]。

2.4 斜视、弱视的治疗

2.4.1 麻痹性斜视 斜视患者的双眼无法同时注视同一物体，其中一眼的眼位会发生改变。斜视的发病原因较多，包括先天性因素、外伤、炎症或合并其他疾病。研究表明，复方樟柳碱对后天性眼肌麻痹的治疗效果显著，具有较好的临床应用价值[26-27]。另有研究显示，在麻痹性斜视患者中可观察到麻痹眼短暂性视网膜缺血，提示缺血性因素是麻痹性斜视的病因之一[28]。氢溴酸樟柳碱可改善视网膜、脉络膜血管的收缩和舒张功能，改善眼部的供血状况等[25]。

2.4.2 弱视 弱视是儿童视觉发育期的常见眼病，由视觉发育期内斜视、屈光参差、高度屈光不正、形觉剥夺等异常视觉经验导致的一种单侧或较为少见的双侧最佳矫正视力下降；斜视无任何眼球及其视路方面的器质性病变，是儿童时期单侧视力下降的主要原因[29]。罗永旗等[30]研究显示，复方樟柳碱联合仪器治疗弱视的有效率高于单纯仪器治疗的有效率。何旭亭等[31]对比复方樟柳碱联合物理疗法与单纯物理疗法治疗大龄儿童弱视的疗效，结果显示复方樟柳碱联合物理疗法治疗3个月后，患儿视力的提升明显好于单纯物理疗法。Turan-Vural等[32]通过彩色多普勒超声检查观察发现，弱视眼患者的球后动脉流速减慢。陆孟婷等[33]研究认为，复方樟柳碱治疗弱视的疗效显著。氢溴酸樟柳碱治疗弱视的机制是其可增加视网膜的血流供应，改善视网膜中央动脉收缩期峰值流速，缺点是复方樟柳碱注射剂为针剂，患儿的依从性差，不适宜用于长时间的反复治疗。

3 讨论

眼组织在多因素基础上，易导致氧化应激和缺血。眼缺血时，血栓素水平升高、前列环素水平下降，从而引起血管痉挛闭塞；而缺血又使体内自由基功能失衡，产生的过多自由基引起血管内皮细胞损伤，使前列环素水平下降加重缺血，缺血时间延长使环磷酸鸟苷浓度降低，导致视网膜形态发生改变。氢溴酸樟柳碱具有抗氧化应激、改善微循环的作用，其可抑制NF-κB和MAPK信号通路，减少炎症因子、黏附分子等的表达，维持缺血区血管活性，降低环腺苷酸水平，改善微循环流态，缓解眼组织的缺血缺氧状态，减轻出血、水肿、渗出等造成的影响。与其他抗胆碱能药物相比，氢溴酸樟柳碱作为山莨菪等植物中的提取物，其安全性较好[2,34]；但长期使用仍存在一定的不良反应，如大剂量仍可致口干、瞳孔散大、面红等，减药或停药后不良反应可自行消失。临床应用氢溴酸樟柳碱时需严格参照规格，减少不良反应的发生。

近年来，氢溴酸樟柳碱的相关研究越来越多，但多局限于复方樟柳碱颞下注射，针对复方樟柳碱注射液口服及氢溴酸樟柳碱片剂的研究较少。未来可通过增加样本量、延长随访时间证实其口服和片剂的临床疗效。氢溴酸樟柳碱是否还可能对其他组织的微血管病变产生治疗作用，仍需进一步探究。

[1] 蒋运斌, 苟琰, 马逾英, 等. 野生山莨菪根的生物碱类成分分析[J]. 时珍国医国药, 2015, 26(5): 1243–1245.

[2] 王峥屹, 杨娟, 李勇, 等. 氢溴酸樟柳碱注射液大鼠组织分布和Beagle犬药动学研究[J]. 药物评价研究, 2021, 44(9): 1909–1915.

[3] 云博, 吴景东. 氧化应激与相关疾病及其作用机制[J]. 沈阳医学院学报, 2018, 20(3): 272–276.

[4] ZENG Y, DU X Q, QIU Y, et al. Anisodine hydrobromide alleviates hypoxia/reoxygenation (H/R)‐induced brain microvascular endothelial cell injury via muscarinic acetylcholine receptor 4[J]. FASEB J, 2021, 35(S1): 01722.

[5] 陈丹丹, 谢晓芳, 李梦婷, 等. 氢溴酸樟柳碱对慢性脑缺血损伤大鼠氧化应激及细胞凋亡的影响[J]. 中成药, 2018, 40(6): 1242–1248.

[6] 张城林, 何蕾, 王力, 等. 内皮功能障碍的发生机制[J].中国科学(生命科学), 2022, 52(5): 691–698.

[7] 江文丽, 杜小强, 邱艳, 等. 氢溴酸樟柳碱通过毒蕈碱受体4缓解缺氧/复氧诱导的脑微血管内皮细胞损伤[J]. 医用生物力学, 2021, 36(S1): 253.

[8] 许欣, 潘媛, 谢晓芳, 等. 氢溴酸樟柳碱对血液流变学、微循环和血小板聚集的影响[J]. 中成药, 2020, 42(9): 2438–2445.

[9] 张坚, 杨明峰, 刘明明, 等. 复方樟柳碱对大鼠缺血微动脉血流灌注和自律运动的影响[J]. 微循环学杂志, 2019, 29(3): 1–5.

[10] 王喜喜, 万新华. 眼睑痉挛的研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2022, 29(5): 404–408, 413.

[11] 毕树萍. 用复方樟柳碱注射液治疗眼睑痉挛的效果观察[J]. 当代医药论丛, 2018, 16(17): 128–129.

[12] 陈月, 袁敬改. A型肉毒素联合复方樟柳碱治疗眼睑肌痉挛的效果[J]. 当代临床医刊, 2022, 35(1): 12–13.

[13] 秦海峰, 徐国旭, 张敬法. 缺氧和炎症在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿中的作用[J]. 国际眼科纵览, 2022, 46(2): 173–178.

[14] 张佩佩, 苏彦, 刘芳. 血栓通联合复方樟柳碱治疗视网膜静脉阻塞的临床研究[J]. 中药药理与临床, 2015, 31(3): 177–179.

[15] ALGHADYAN A A. Diabetic retinopathy - An update[J]. Saudi J Ophthalmol, 2011, 25(2): 99–111.

[16] 张茉莉, 田蓓, 魏文斌. 复方樟柳碱对糖尿病视网膜病变眼全视网膜光凝后视网膜功能损伤的修复作用[J]. 中华实验眼科杂志, 2015, 33(2): 155–158.

[17] 张雷, 赵芳. 复方樟柳碱两种不同使用方式治疗非增生性糖尿病视网膜病变的疗效[J]. 中华实验眼科杂志, 2018, 36(12): 970–972.

[18] 王露萍, 黄映湘, 王艳玲. 眼缺血综合征研究进展[J]. 山东大学耳鼻喉眼学报, 2020, 34(4): 23–27.

[19] 秦亚丽, 冀美琦, 金明. 眼缺血综合征的研究进展[J]. 中国中医眼科杂志, 2019, 29(5): 412–415.

[20] 潘媛, 彭成, 江虹雨, 等. 氢溴酸樟柳碱对离体大鼠颈总动脉的作用及机制研究[J]. 四川动物, 2018, 37(6): 660–666.

[21] 李建超, 彭清华, 李植源. 散血明目片联合复方樟柳碱治疗眼缺血综合症[J]. 国际眼科杂志, 2013, 13(9): 1778–1781.

[22] 龙永华, 胡安丽, 汪腊一. 复方樟柳碱针剂联合中药治疗缺血性视神经病变的临床疗效观察[J]. 中华中医药学刊, 2015, 33(12): 3064–3066.

[23] 颜美荣, 李正贤, 周一鸣, 等. 复方樟柳碱联合血栓通治疗缺血性视神经病变的疗效观察[J]. 临床军医杂志, 2013, 41(8): 823–824.

[24] 廖良, 王妍, 韦企平. 复方樟柳碱注射液治疗前部缺血性视神经病变有效性和安全性的Meta分析[J]. 中华实验眼科杂志, 2022, 40(7): 645–650.

[25] 郑立, 汤韵秋, 余凌媛, 等. 氢溴酸樟柳碱药效学和药动学研究进展[J]. 辽宁中医杂志, 2018, 45(11): 2448–2451.

[26] 吕明, 李敏. 复方樟柳碱联合电针穴位针刺治疗后天性麻痹性斜视的临床观察[J]. 中国斜视与小儿眼科杂志, 2015, 23(4): 32–34.

[27] 钟文慧, 范美艳, 邱江建, 等. 复方樟柳碱注射液用于眼肌麻痹24例治疗效果[J]. 福建医药杂志, 2016, 38(2): 109–111.

[28] LEE D. Intraocular vascular analysis using optical coherence tomography angiography in patients with vascular paralytic strabismus[J]. PLoS One, 2022, 17(9): e0272524.

[29] 中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组, 中国医师协会眼科医师分会斜视与小儿眼科学组. 中国儿童弱视防治专家共识(2021年)[J]. 中华眼科杂志, 2021, 57(5): 336–340.

[30] 罗永旗, 李晓平, 赵勇超, 等. 复方樟柳碱联合综合治疗320例弱视临床治疗体会[J]. 现代诊断与治疗, 2014, 25(6): 1280–1281.

[31] 何旭亭, 张智军, 杜蕊. 复方樟柳碱联合物理疗法治疗大龄儿童弱视的临床研究[J]. 中国中医眼科杂志, 2013, 23(1): 25–27.

[32] TURAN-VURAL E, UCANKALE H, KAHYA A. 弱视的彩色多普勒超声检查评估[J]. 国际眼科杂志, 2013, 13(7): 1303–1307.

[33] 陆孟婷, 陶永贤, 李平华, 等. 复方樟柳碱联合物理疗法治疗弱视的临床观察[J]. 第三军医大学学报, 2009, 31(19): 1905–1907.

[34] 李勇, 王峥屹, 蒋文燕, 等. 氢溴酸樟柳碱注射液Beagle犬重复给药毒性试验及伴随毒代动力学试验[J]. 毒理学杂志, 2021, 35(5): 415–420.

（2022–12–16）

（2022–12–24）

R77

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.034

颉瑞萍，电子信箱：13919914952@163.com