非甾体抗炎药相关小肠损伤的研究进展

陈佳祎，潘莹倩，张新军，余轩

非甾体抗炎药相关小肠损伤的研究进展

陈佳祎，潘莹倩，张新军，余轩

宁波大学附属第一医院消化内科，浙江宁波 315000

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是临床上广泛应用的抗炎、镇痛类药物，可用于慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等多种疾病的治疗，但其会对患者的胃肠道、心血管、肾脏等造成损伤。近年来，随着小肠诊断技术的不断发展，NSAID相关小肠损伤受到越来越多学者的关注。本文对NSAID诱导小肠损伤的研究进展进行综述，旨在为其临床诊治提供依据。

非甾体抗炎药；小肠损伤；不良反应

非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可用于慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等多种疾病的治疗，但其会对患者的胃肠道、心血管、肾脏等造成损伤[1]。胶囊内镜等下消化道诊断技术的应用使得下消化道并发症的确诊人数逐渐增多。研究显示，40%的NSAID相关严重消化道损伤是下消化道损伤[2]。70%长期服用NSAID的患者被发现存在小肠黏膜损伤，30%～40%的患者存在小肠溃疡或小肠糜烂[3]。目前，关于NSAID诱导小肠损伤的机制尚不明确，且尚无较为成熟的治疗策略。本文对NSAID诱导小肠损伤的研究进展进行综述，旨在为其临床诊疗提供依据。

1 NSAID概述

NSAID通过阻断环氧化酶（cyclooxygenase，COX），抑制花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG）[4]。COX分为COX-1和COX-2两种亚型，二者的结构和生物学功能不同。COX-1是一种组成酶，其存在于各种器官的细胞中，通过调节PG水平维持细胞的正常功能，可参与体内稳态的维持、黏膜保护的介导、血小板聚集的促进及肾微循环的调节等过程；COX-2是一种诱导酶，其表达通常由炎症因子诱导，在机体损伤时可催化PG的产生。NSAID的抗炎作用与COX-2的抑制有关，而胃肠道不良反应通常归因于COX-1的抑制[5]。

NSAID可分为3类，其分别为：①选择性COX-1抑制剂，包括乙酰水杨酸类（acetylsalicylic acid，ASA），如阿司匹林等；②非选择性COX抑制剂，如双氯芬酸、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、萘普生等；③选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布等[6]。长期使用ASA药物会诱导小肠炎症的发生；即便是短期使用ASA药物，肠道屏障功能也会受损。Endo等[7]将健康志愿者分为对照组和实验组，其中实验组接受低剂量ASA治疗，对照者则不服用任何药物；14d后结果显示，实验组小肠损伤发生率显著升高。ASA对小肠的致溃疡作用较胃严重[8]。

2 NSAID的损伤机制

2.1 抑制COX-1的表达

NSAID通过抑制COX-1，阻止花生四烯酸合成PG。PG可上调黏膜血流量并调节肠蠕动，在维持肠道完整性方面发挥重要作用[9]。PG合成减少后，黏膜细胞的增殖受到抑制，黏膜血流量减少、完整性降低，中性粒细胞浸润，小肠的防御系统受损[10]。

2.2 抑制线粒体功能

NSAID可扩散至上皮细胞，并在胞质中发生电离。其电离形式与线粒体膜发生相互作用，氧化磷酸化的线粒体解偶联，其呼吸作用受到抑制。线粒体的形态发生改变，细胞间连接的完整性受到影响，肠道通透性增加，屏障功能被破坏[10]。

2.3 影响肠道菌群的水平

革兰阴性菌是NSAID引起肠道溃疡的重要因素[11]。长期使用NSAID可导致革兰阴性菌水平增加，并强化其损伤作用。革兰阴性菌和内源性分子通过Toll样受体-4协同触发炎症级联反应，诱导细胞因子的过度表达可激活NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，可将前白细胞介素-1β加工为成熟形式，促进中性粒细胞在黏膜中积聚，导致肠道损伤[12]。

2.4 破坏磷脂层

磷脂和NSAID均是兼性分子，具有亲水的极性头基团和疏水的尾部区域。磷脂层可限制亲水性大分子、消化酶和细菌进入表面上皮。NSAID可降低磷脂层的疏水性，损害疏水性屏障，从而增加肠道的通透性[10]。

2.5 协同胆汁损伤

磷脂酰胆碱是胆汁中存在的主要磷脂，是防止胆盐损伤胃肠道上皮细胞的主要物质。NSAID可抑制磷脂酰胆碱的保护作用，促进胆盐对上皮细胞的清除作用。此外，NSAID可与胆盐发生化学反应，形成“超毒性”胶束[11]。多种NSAID及其代谢物可被回肠吸收，经胆盐肠肝循环随胆汁释放至十二指肠，多次损伤小肠黏膜[13]。

2.6 抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成

NO可发挥与PG类似的保护作用，二者均具有调节黏膜血流量、修复损伤黏膜的功能，在维持胃肠道黏膜方面发挥关键作用。NSAID具有抑制NO合成、破坏胃肠道的作用[2]。

3 NSAID相关小肠损伤的危险因素

并非所有服用NSAID的患者均会出现消化道并发症，损伤的发生与相关危险因素有关。NSAID诱导消化道损伤的危险因素包括年龄、共病状态、既往消化道溃疡史、幽门螺杆菌感染、高剂量或使用2种及以上NSAID、同时服用抗血小板或类固醇类药物、同时使用抗凝药物或糖皮质激素等[14]；空腹服用NSAID、不健康的生活方式及肝脏疾病也是其常见危险因素[5]。

NSAID诱导的小肠损伤亦受质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的影响。研究显示，PPI奥美拉唑和兰索拉唑等可降低大鼠肠道中空肠放线菌和双歧杆菌水平，改变肠道微生物群组成，加重NSAID诱导的肠病[11]。另一项随机对照试验亦发现，与COX-2+安慰剂组相比，COX-2+PPI组受试者小肠损伤的风险显著增加[15]。另一项多中心病例对照研究表明，PPI是小肠出血的独立危险因素[16]。

遗传多态性亦是NSAID诱导小肠损伤的危险因素。在服用塞来昔布联合雷贝拉唑的受试者中，CYP2C19基因多态性可增加肠道的损伤风险[17]。Handa等[18]研究发现，CYP4F11、CYP2D6、CYP24A1、GSTP1、GSTP1是ASA诱导小肠出血的危险因素。Fujimori等[19]研究证实，BPIFB4多态性与NSAID相关小肠损伤风险增加相关。

4 NSAID相关小肠损伤的临床表现

NSAID相关小肠损伤的临床表现包括溃疡、出血、肠梗阻和肠穿孔等[12]。经NSAID治疗患者的下消化道出血风险高于其他患者。NSAID诱导的小肠损伤是不明原因消化道出血的最常见原因之一[20]。另有研究表明，超过50%的服用NSAID患者会出现贫血，但其中60%的患者在其胃肠镜检查中未发现损伤，推测小肠出血可能是服用NSAID患者贫血的常见原因[21]。NSAID会损伤小肠黏膜，干扰肠道对铁的吸收，造成肠道相关隐性或显性失血，从而导致缺铁性贫血[5]。

隔膜样狭窄是一种具有特异性，与NSAID相关的罕见并发症。NSAID引发的炎症可导致黏膜和黏膜下纤维化，引起隔膜样黏连狭窄，严重者甚至出现穿孔。胶囊内镜相关研究发现，2%的服用NSAID超过3个月患者存在隔膜样狭窄[22]。

5 NSAID相关小肠损伤的内镜下表现

NSAID可诱导小肠黏膜损伤，表现为红斑、水肿、糜烂、溃疡或严重狭窄等，内镜是其诊断的金标准[21]。对40例连续2周服用NSAID的健康志愿者进行胶囊内镜检查，68%志愿者的检查结果显示异常；将异常胶囊内镜检查结果分为黏膜破裂、黏膜脱落、皱襞变红、瘀点或红点及不明来源血液等，黏膜破损约占40%，是最常见的损伤形式。小肠损伤的类型因部位的不同而有所差异。黏膜脱落病变常出现在近端小肠黏膜，溃疡常出现在远端小肠黏膜，而糜烂则分散于小肠各处[20]。Wang等[23]研究发现，隔膜样狭窄以发生在小肠为主，主要位于回肠。

6 NSAID相关小肠损伤的治疗

目前，NSAID相关小肠损伤的治疗方案尚不明确，唯一显著有效的方法是停用NSAID[13]。下列药物被证实对NSAID相关小肠损伤具有一定的疗效。

6.1 米索前列醇

米索前列醇是一种PG类似物，可较好地促进黏膜愈合[24]。Kyaw等[25]对阿司匹林所致小肠出血患者开展研究，结果发现连续使用米索前列醇8周的患者，其小肠溃疡愈合情况优于对照组。Taha等[26]对NSAID所致小肠溃疡患者进行8周的治疗；结果显示，54%的米索前列醇组患者小肠溃疡或糜坏完全愈合，而安慰剂组则只有17%的患者完全愈合。米索前列醇具有潜在保护作用，但在临床试验中应用米索前列醇后，患者的不良反应发生率显著增加，其安全性有待于证实。

6.2 瑞巴派特

瑞巴派特对胃肠道具有保护作用，可诱导COX-2的表达、抑制炎症因子的表达、调节肠道微生物群等，并可减少小肠溃疡的发生。研究显示，给予NSAID肠道损伤大鼠瑞巴派特治疗后，其小肠绒毛变长、隐窝深度增加变浅、绒毛长度/隐窝深度比值升高，表明瑞巴派特对NSAID所致小肠损伤有明显的改善作用[27]。

6.3 抗生素

肠道菌群失调是NSAID损伤小肠黏膜的重要机制之一，抗生素调节肠道菌群是治疗NSAID所致小肠损伤的新策略[10]。一项动物研究表明，利福昔明可预防吲哚美辛诱导的肠道损伤，抑制组织炎症、氧化应激和消化道出血，亦可逆转NSAID诱导的细菌种群变化、增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对丰度[28]。Colucci等[29]利用大鼠模型探究NSAID相关肠道损伤的病理生理学机制，研究发现利福昔明可通过其抗菌、抗炎作用预防双氯芬酸诱导的肠病。尽管抗生素对NSAID诱导的肠病有防治作用，但上述结论在很大程度上基于动物模型研究[30]。

6.4 新型小肠治疗药物

新型小肠治疗药物包括释放硫化氢的NSAID（hydrogen sulfide-releasing NSAID，H2S-NSAID）及释放NO的NSAID（NO-releasing NSAID，NO-NSAID）等。NO和硫化氢在维持胃肠道稳态方面起关键作用。抑制硫化氢可增加NSAID诱导的黏膜损伤，而H2S-NSAID可促进黏膜愈合[31]。一项人体试验表明，与传统萘普生相比，NO-萘普生可显著降低胃十二指肠糜烂程度及小肠通透性[8]。

7 小结与展望

NSAID相关小肠损伤主要归因于NSAID对COX-1的抑制。与非选择性COX抑制剂相比，选择性COX-2抑制剂对小肠的损伤较小。除此之外，NSAID也可通过与小肠上皮细胞线粒体相互作用、影响肠道菌群、破坏磷脂层、与胆汁相互作用、抑制NO的形成等机制造成小肠损伤；除常规NSAID相关消化道损伤的危险因素外，NSAID相关小肠损伤还受PPI及遗传多态性的影响。目前，内镜是诊断NSAID诱导小肠损伤的金标准。研究表明，米索前列醇、瑞巴派特、抗生素及其他新型药物对NSAID诱导的小肠损伤有一定的防治作用，但仍需大规模、长期临床研予以进一步验证。

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（2022–12–10）

（2022–12–26）

R574

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.031

浙江省卫生健康科技计划项目（2022KY1150）

张新军，电子信箱：zxj14@163.com