抗生素通过对肠道菌群的影响诱导肥胖症的研究进展

钱虹宇，颉媛媛，吴小莉，许婧

抗生素通过对肠道菌群的影响诱导肥胖症的研究进展

钱虹宇，颉媛媛，吴小莉，许婧

成都中医药大学针灸推拿学院，四川成都 611137

肠道菌群失衡是导致肥胖症发生、发展的重要因素之一。抗生素可造成肠道菌群紊乱，肠道菌群中的厚壁菌门与拟杆菌门比值升高、短链脂肪酸水平降低、炎症因子水平升高，从而诱导肥胖症的发生、发展。本文对抗生素通过肠道菌群诱导肥胖症的研究进展进行综述。

抗生素；肥胖症；肠道菌群

在过去的50余年中，全球人口肥胖率显著升高；亚太地区40.9%的成年人超重或患有肥胖症[1-2]。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》[3]数据显示，超过50%的成年居民超重或肥胖。《中国居民肥胖防治专家共识》[4]指出，肥胖症已成为全球的重大公共卫生问题。抗生素可大幅降低感染相关疾病的发病率和病死率，抗生素在养殖业中的滥用导致环境中存在大量抗生素并产生耐药基因，人类健康面临严重威胁[5]。2020年，我国停止生产促生长药物饲料添加剂[6]。肥胖症与肠道菌群关系密切，抗生素可通过对肠道菌群的影响，诱导肥胖症的发生、发展[7-9]。本文从肠道菌群构成、短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）和炎症因子3个方面，对抗生素诱导肥胖症的研究进展进行综述。

1 肠道菌群的构成与肥胖症

1.1 肥胖症对肠道菌群构成的影响

研究发现，肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门的占比超过90%[10]。动物模型和临床研究证实，肥胖症的发生、发展与厚壁菌门相对丰度增加、拟杆菌门相对丰度减少、厚壁菌门与拟杆菌门（，F/B）比值升高关系密切[7,11]。Turnbaugh等[12]研究发现，与在肠道中定植“瘦微生物群”的成年无菌小鼠相比，定植“肥胖微生物群”小鼠的体脂百分比和F/B比值均显著升高。F/B比值的升高可增强小鼠肠道菌群酵解碳水化合物的能力，从而从食物中获取更多的能量。

1.2 抗生素通过影响肠道菌群构成诱导肥胖症

抗生素暴露可降低肠道菌群的丰富度和多样性，并提高F/B比值。研究表明，广谱抗生素暴露可影响人30%的肠道菌群，显著降低肠道菌群的丰富度和多样性[13]。李阳[14]收集202例受试者粪便样本，其中包含在3个月内接受过抗生素治疗的65例受试者及未接受过抗生素治疗的137例受试者，结果发现，抗生素组拟杆菌门水平明显低于非抗生素组。刘万军[15]将144只2周龄小鼠随机平均分为静脉注射给药组和口服给药组，在两组中再随机平均分为对照组（生理盐水）、抗生素单独使用组及抗生素联合使用组，共干预3个月；结果显示，静脉注射给药组小鼠拟杆菌门相对丰度的减少较口服给药组更显著；且在静脉注射给药组中，对照组小鼠拟杆菌门的相对丰度明显高于抗生素单独使用组和抗生素联合使用组。杨夏等[16]将32只雄性小鼠随机分为对照组和抗生素组，对照组使用生理盐水连续灌胃7d，抗生素组使用抗生素混合溶液连续灌胃7d；结果显示，抗生素组小鼠肠道菌群的多样性及拟杆菌门、厚壁菌门的相对丰度均显著低于对照组。刘秀等[17]研究显示，抗生素可提高大鼠的厚壁菌门相对丰度、降低拟杆菌门的相对丰度。Cho等[18]将刚断奶小鼠分为5组，其中的4组在其饮用水中分别加入一定剂量的青霉素、万古霉素、氯四环素及青霉素联合万古霉素；7周后的观察结果显示，所有抗生素暴露组小鼠的肥胖率和F/B比值均高于未暴露组小鼠。另外，有研究将18周龄对照小鼠和青霉素干预小鼠的盲肠菌群分别移植到3周龄无菌小鼠中，发现青霉素移植干预组小鼠的体质量和脂肪量均大于对照组[19]。吴思谋等[20]将小鼠随机平均分为对照组、高脂饲料组及高脂饲料联合抗生素组，结果显示，与高脂饲料组相比，高脂饲料联合抗生素组小鼠的厚壁菌门相对丰度增加、拟杆菌门相对丰度减少。商佳琪等[21]将28只大鼠随机平均分为普通组（CON组）、普通加抗生素组（CON-K组）、肥胖组（OP组）和肥胖加抗生素组（OP-K组）；结果显示，CON-K组和OP-K组大鼠肠道菌群的多样性和丰富度均明显低于CON组和OP组；与CON组相比，CON-K组厚壁菌门的相对丰度升高、拟杆菌门的相对丰度明显下降。

2 SCFA与肥胖症

2.1 肥胖症对SCFA的影响

SCFA是影响代谢和能量摄入的信号分子，其水平与宿主能量平衡密切相关，SCFA水平的升高可减轻体质量或防止体质量增加[10]。肠道菌群中的SCFA主要由乙酸、丙酸和丁酸构成，丁酸是结肠首选能源，肠道上皮细胞可从丁酸氧化中获得70%的能量[22]。有实验在小鼠高脂饲料中添加丁酸盐，结果显示，与高脂饲料中未添加丁酸盐的对照组相比，丁酸盐可减少通过饮食诱导肥胖的发生[22]。姜璎娜等[23]将20只雄性大鼠随机平均分为空白组和肥胖组，检测大鼠粪便和盲肠中SCFA的水平；结果显示，与空白组大鼠相比，肥胖组大鼠的SCFA水平显著下降。

2.2 抗生素通过影响SCFA诱导肥胖症

研究表明，抗生素暴露可扰乱SCFA的代谢能力[24]。Zhang等[25]将100只1日龄雄性肉仔鸡随机平均分为空白组和抗生素组；结果发现，与空白组相比，抗生素组第21天丙酸盐水平及第42天乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平均显著降低。孙倩等[24]将低出生体质量儿根据抗生素使用疗程分为≤7d组和>7d组，采集第14天和第28天粪便；结果显示，与第14天的粪便相比，两组低出生体质量儿第28天的SCFA水平均显著下降，>7d组第14天异丁酸和戊酸水平低于≤7d组。Cho等[18]检测小鼠盲肠内容物，比较抗生素暴露组和未暴露组小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平情况，结果显示，抗生素暴露组小鼠的乙酸、丙酸和丁酸水平与未暴露组相比均显著增加。此结果与前述结果相反，推测可能与抗生素的种类、剂量和暴露时间长短等因素相关。

3 炎症因子与肥胖症

3.1 肥胖症对炎症因子的影响

慢性持续性炎症反应是肥胖症的标志之一。肠道菌群及其产生的代谢物可通过炎症反应促进肥胖症的发生、发展。肥胖人群表现为促炎、抗炎免疫细胞失衡的慢性炎症状态；其肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β等水平升高[26]。Skuratovskaia等[27]研究发现，肥胖患者的C反应蛋白和TNF-α水平随体质量指数的增加而升高。Figueroa-Vega等[28]研究发现，肥胖症患者单核细胞的表达水平显著高于瘦弱者，表明肥胖症患者存在慢性、低级别炎症反应。Ter Horst等[29]研究发现，男性脂肪组织中的炎症与IL-6呈正相关，女性脂肪组织的炎症与脂联素呈负相关；男性肥胖症患者机体中IL-6和IL-1β的水平高于女性，且IL-6的表达水平随患者年龄的增加而升高，提示性别和年龄因素可影响炎症因子的表达。另有研究显示，肥胖症患者在接受减肥手术后，其白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板等低度炎症相关因子的水平均下降[30]。

3.2 抗生素通过影响炎症因子诱导肥胖症

研究发现，抗生素可激活脂多糖诱导的炎症反应信号传导通路，可直接诱导炎症因子水平的升高[31]。商佳琪等[21]研究发现，CON-K组大鼠IL-1β水平高于CON组。杨夏等[16]研究显示，抗生素组小鼠结肠组织中的IL-1β和TNF-α水平较对照组高，而IL-10水平较对照组低。Mahana等[32]研究发现，与对照组相比，抗生素组小鼠的体质量和体脂水平均显著增加，抗生素干预可进一步加重肥胖症，且IL-6在雌性小鼠中的表达水平升高。廖欣怡等[33]研究发现，与高脂对照组相比，高脂抗生素组大鼠的IL-6水平明显升高。

4 讨论

人肠道菌群的多样性随年龄的增加而发生变化。婴幼儿时期肠道菌群十分脆弱，2岁以下幼儿的肠道菌群较为活跃，但多样性较低；成年时期肠道菌群处于相对稳定状态；老年时期肠道菌群多样性下降[34-36]。一项队列研究表明，14.6%的儿童在产前接触过抗生素，32.4%的儿童在其出生后第1年接受过抗生素治疗，出生前对抗生素的接触导致儿童在6岁时肥胖的发生风险增加2倍，出生后第1年接受过抗生素治疗导致2～7岁儿童的体质量及体质量指数增加[37]。一项Meta分析亦证实，抗生素暴露于儿童时期会增加肥胖症的患病风险[38]。研究表明，广谱抗生素对新生儿和婴儿肠道菌群的影响较成年人更持久，婴幼儿的肠道菌群未发育成熟，对抗生素的反应更严重[36,39]。研究还发现，肥胖症与抗生素使用之间存在强正相关性，提示某地区的抗生素使用率越高，肥胖率越高[9]。另一项基于人群队列的分析结果与上述研究结果一致，频繁使用抗生素的受试者患肥胖症的风险高于不使用抗生素的受试者[40]。抗生素对肠道菌群的影响可能是其在肠道内产生耐药基因，耐药基因可改变肠道菌群的构成、提高炎症因子水平、改变SCFA代谢及胰岛素敏感度[41]。抗生素与肥胖症对肠道菌群的影响具有一致性，均可导致肠道菌群失衡。肥胖症患者的性别与年龄对肠道菌群也有影响。目前开展的研究也有得出相反结论的，推测其可能与大剂量抗生素显著减少肠道菌群中微生物总数有关。

综上所述，抗生素可导致F/B比值升高、SCFA水平降低、炎症因子水平升高，肠道菌群稳态受到影响，从而诱导肥胖症的发生、发展。临床上应加强抗生素的规范使用，在使用抗生素的同时保护肠道菌群稳态，避免肥胖症等不良后果的发生。

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（2022–11–30）

（2022–12–29）

R589

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.029

国家自然科学基金资助项目（81774440）

许婧，电子信箱：xujing8059@163.com