华蟾素片联合DP化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌对患者免疫功能、血清肿瘤标志物水平影响

许香贵

肺癌是所有恶性肿瘤中患病率、病死率最高的一种[1]，其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占比高达80%[2]。NSCLC 发病初期症状隐匿，患者可能会感到胸部轻微胀痛，有咳嗽、咳痰现象，较易忽视，且该阶段检出率较低[3]，有数据显示，约有75%的患者确诊时已接近晚期，错过了最佳治疗时机，对这个阶段的患者，临床一般采用多西他赛+顺铂（DP）化疗的保守治疗对策[4]，但中晚期患者身体状况日渐下滑，体质较差，DP化疗的耐受性不强，化疗时使用的细胞毒性药物会给患者带来较严重的副作用，如骨髓造血干细胞失活、肾功能受损等，甚至引起其他并发症，这也导致患者难以长期坚持，降低了化疗配合度和依从性，最终导致治疗效果不佳，同时耽误了治疗进程[5]。为了缓解患者因DP 化疗造成的机体损害，确保治疗方案顺利实施，进一步完善用药对策尤为重要，一般采用药物辅助治疗。目前大量研究指出，华蟾素有较好的抗肿瘤和免疫促进效果，在肺癌、肝癌、胃癌的辅助治疗中取得了较好成效[6-8]。为探讨华蟾素片的辅助中晚期NSCLC 患者进行DP 化疗时效果，本研究选取龙岩市第二医院2020 年12 月—2021 年12 月收治的中晚期NSCLC 患者探讨华蟾素片联合多西他赛+顺铂（DP）化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年12 月—2021 年12 月本院收治的中晚期NSCLC 患者90 例。纳入标准：（1）符合文献[9]《中国原发性肺癌诊断规范（2015 年版）》中的相关诊断标准，结合患者影像学检查及症状确诊为中晚期NSCLC；（2）年龄<80 岁；（3）TNM 分期为Ⅲa～Ⅳ期；（4）在本院进行长期治疗，临床病历资料完整；（5）意识清楚，接受随访调查；（6）无精神病史、麻醉药物滥用史。排除标准：（1）有严重心脑血管疾病；（2）严重肝肾功能障碍；（3）严重精神疾病；（4）确诊多发肿瘤；（5）肺部手术史；（6）有严重化疗禁忌证；（7）无法口服药物；（8）预计生存期≤6 个月；（9）因任何原因终止治疗。按照随机数字表法分为参考组（45 例）和研究组（45 例）。该研究遵循《赫尔辛基宣言》中医学伦理相关的要求，已通过本院医学伦理委员会批准，所有患者均对本次研究的目的、意义、研究步骤和风险有所了解，自愿签署知情同意书。

1.2 方法

参考组采用单纯DP 化疗方案。于每个疗程开始的第1 天静脉滴注多西他赛注射液（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20183209，规格：1 mL︰20 mg）75 mg/m2，溶于500 mL 的氯化钠注射液（生产厂家：江苏因倍思科技发展有限公司，批准文号：国药准字H32023179，规格：500 mL︰4.5 mg）于每个疗程开始的第1～3 天静脉滴注顺铂注射液（生产厂家：南京制药厂有限公司，批准文号：国药准字H20030675，规格：20 mL︰20 mg）25 mg/m2，溶于250 mL 的氯化钠注射液中，研究组在参考组方案的基础上采用华蟾素片（生产厂家：安徽华润金蟾药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z34020272，规格：每素片重0.3 g）联合治疗，3 片/次，3 次/d，餐后温水送服。两组均以21 d 为1 个疗程，连续治疗4～6 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

（1）免疫功能：于治疗前后采集患者空腹静脉血4 mL，离心后分离血清，检测CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞，并计算CD4+/CD8+，检测方法为间接免疫荧光法。（2）血清肿瘤标志物水平：于治疗前后另采集患者空腹静脉血5 mL，分离血清方式同上，采用ELISA 检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用电化学发光免疫分析法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平。

1.4 统计学处理

本次研究所得数据均使用SPSS 20.0 统计学软件完成分析，研究所得免疫功能指标、血清肿瘤标志物等计量资料均以（±s）表示，经Shapiro 正态性检验符合正态分布，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料均以率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

参考组男25 例，女20 例；年龄51～76 岁，平均（63.62±9.44） 岁； 临 床 分 期：Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期23 例；原发病部位：左肺23 例，右肺22 例；有吸烟史28 例，无吸烟史17 例。研究组男24 例，女21 例；年龄52～76 岁，平均（61.91±9.72）岁；临床分期：Ⅲa 期21 例，Ⅲb 期24 例；原发病部位：左肺24 例，右肺21 例；有吸烟史26 例，无吸烟史19 例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有同质性、可比性，达到本研究对比标准。

2.2 两组免疫功能指标比较

治疗后，两组CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD4+/CD8+均较治疗前上升，CD8+T 细胞均较治疗前下降（P<0.05），研 究 组CD3+T 细 胞、CD4+T 细 胞、CD4+/CD8+均比参考组高，CD8+T 细胞比参考组低（P<0.05）。见表1。

表1 两组免疫功能指标比较（±s）

表1 两组免疫功能指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 CD3+T 细胞（%）CD4+T 细胞（%）CD8+T 细胞（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=45） 50.25±5.02 59.52±6.34* 32.12±3.07 40.02±3.12* 41.82±5.07 33.02±2.17 0.82±0.07 1.23±0.30*参考组（n=45） 49.96±5.04 51.03±6.25* 31.90±3.10 37.01±3.08* 42.01±5.02 35.21±2.06 0.79±0.11 1.01±0.23*t 值 0.359 6.398 0.338 4.606 0.179 4.910 1.544 3.904 P 值 0.720 0.000 0.736 0.000 0.859 0.000 0.126 0.000

2.3 两组VEGF、CEA、NSE 水平比较

治疗后，两组VEGF、CEA、NSE 水平均较治疗前降低，且研究组上述指标均低于参考组（P<0.05），见表2。

表2 两组VEGF、CEA、NSE水平比较（±s）

表2 两组VEGF、CEA、NSE水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 VEGF（pg/mL）CEA（ng/mL）NSE（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=45） 315.46±44.99 127.78±32.32* 34.15±5.56 22.05±5.53* 28.25±4.56 13.38±4.54*参考组（n=45） 315.38±45.01 169.45±33.54* 33.93±5.05 25.56±5.45* 28.56±4.65 15.90±4.84*t 值 0.008 6.001 0.205 3.033 0.319 2.571 P 值 0.993 0.000 0.878 0.003 0.750 0.012

3 讨论

肺癌是对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一，随着近年来环境污染等问题日益严重，且吸烟人群数量居高不下，肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡首位，其中，NSCLC 占比较大，对我国居民生命安全有较大威胁[10]。多数患者确诊时已错过治疗黄金时间窗，仅能采取保守治疗措施，目前临床治疗使用较多的是DP 化疗方案，在杀灭癌细胞、缩小病灶上具有一定的效果，能够延长患者生命期。但各项研究显示，化疗中使用的药物对肿瘤细胞的选择性较差，在治疗期间难免会杀伤机体正常细胞，挫伤免疫功能，尤其是身体较差的中老年患者，加之本身就有咯血、胸腔积液等症状的困扰，化疗后身体素质处在较低水平，生存期的生活质量也随之下降，患者长期处于焦虑、抑郁的情绪中，心理负担重，我自效能感低下，导致降低治疗依从性，从而影响临床疗效[11]。如何提高老年中晚期患者的生存质量，延长患者生存期是NSCLC 治疗的重要目标。

华蟾素是我国自行研发的二类新药，对恶性肿瘤的临床疗效已经得到初步认可，现已广泛应用于肝癌、食管癌等肿瘤的治疗中[12]。蟾蜍入药最早可见于《神农本草经》，据记载，蟾蜍有解毒消肿、清热止痛、活血化瘀的功效[13]。华蟾素有提升人体免疫功能、阻碍肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，能够有效缓解癌症患者的临床症状，可减轻化疗带来的毒副作用，与DP 化疗联合疗效佳。华蟾素是一种中药制剂，来源于蟾蜍科类动物表皮，中药蟾皮中的华蟾素由蟾蜍苷元和华蟾蜍精组成，其萃取的药物成分能够起到活血化瘀的作用[14]，可以改善患者免疫力，缓解化疗后的白细胞减少。此次研究中，研究组患者接受联合治疗方案后CD3+T细胞、CD4+T 细胞、CD4+/CD8+均显著高于参考组，CD8+T 细胞显著低于参考组（P<0.05）。可见，华蟾素片联合DP 化疗方案治疗中晚期NSCLC 患者，可有效改善患者机体免疫功能。

VEGF 能够诱导恶性肿瘤的生成，与肿瘤病变程度呈正相关性；CEA 常用于多种癌症的临床监测，是一种广谱肿瘤标志物，在健康人体组织中检出率极低，一般与恶性肿瘤病变程度呈正相关；NSE 是肺癌常用的敏感指标，多用于检测鉴别诊断肺癌病情，与肿瘤病变程度呈正相关[15]。DP 化疗方案中，多西他赛对多种肿瘤均有广谱细胞毒性，顺铂能和DNA 结合并延缓细胞分裂速度，一定程度上有助于恶性肿瘤的抑制[16]，但化疗药物有较强毒副作用，挫伤患者免疫系统，影响生存期质量，疗效很难达到预期。有数据显示，NSCLC患者化疗后5 年内生存率在15%以下，大多数患者生存期仅有8～10 个月。为缓解患者的化疗毒副反应，提高化疗抗癌效果，药物辅助治疗很有必要。大量文献显示，华蟾素能够促进抗癌细胞增长，诱导癌细胞凋亡[17-19]。本次研究中，两组患者治疗后VEGF、CEA、NSE 水平均下降（P<0.05），而研究组患者治疗后，VEGF、CEA、NSE 均明显低于参考组（P<0.05）。与行单纯DP 化疗方案的参考组相比，研究组的肿瘤标志物水平下降程度显著较高，说明华蟾素片联合DP 化疗方案能有效遏制肿瘤细胞的增殖能力和侵袭能力，究其原因在于华蟾素中的华蟾蜍素、蟾酥毒基和脂蟾蜍配基能作用于肿瘤细胞，产生毒性作用，有效抑制核糖核酸（RNA）和癌细胞DNA 合成，直接遏制癌细胞增长，使癌细胞凋亡，直接对DNA 作用能够有效减轻化疗的毒副作用，达到较好抑癌效果[20-21]。且华蟾素还可促使骨髓红细胞聚落，对骨髓抑制的DP 化疗毒副反应有较大缓解功效，对延缓患者病情发展有积极作用。

综上所述，在中晚期NSCLC 患者DP 化疗方案中加入华蟾素片治疗，可有效改善患者免疫功能，降低血清肿瘤标志物水平，对稳定病情有重要作用。