利伐沙班预防PICC术后血栓形成的研究*

李民 李祖媚 黄静 王广阔 邓毅权 张志刚 陈嘉荣

静脉血栓栓塞包括深静脉血栓形成和肺栓塞两种，均为恶性肿瘤患者常见的合并症[1]。为了保证患者化疗的顺利完成，多数肿瘤患者需经外周静脉置入中心静脉导管，但是，经外周静脉穿刺的中心静脉导管（PICC）的使用会加重肿瘤患者的血液高凝状态，增加深静脉血栓形成或肺栓塞发生率[2-3]。恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞会增加临床治疗难度，降低患者生存率，缩短生存时间。因此，如何降低PICC 相关血栓发生率，纠正患者高凝状态，防止血栓形成及进一步发展是肿瘤患者治疗的关键。褚达明等[4]研究表明，临床上并无药物在控制出血事件发生率不增加的情况下，有效的预防导管相关性血栓形成。但陈伟等[5]研究发现：Xa 因子抑制剂（如：利伐沙班）用于PICC 患者中效果良好，药物安全性较高，未增加出血事件发生率。因此，本研究以在胸外科、肿瘤科住院的PICC 置管患者为对象，探讨利伐沙班在PICC 术后血栓形成中的预防效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年3 月—2021 年12 月于江门市中心医院胸外科、肿瘤科住院的PICC 置管患者180 例为研究对象。纳入标准：（1）经病理检查确诊恶性肿瘤；（2）拟行静脉化疗；（3）未合并严重并发症与其他严重慢性疾病；（4）接受超声检查；（5）无利伐沙班过敏史。排除标准：（1）血液病、非初治、非首次使用PICC；（2）术前血栓可疑阳性或有血栓病史；（3）严重肝肾功能异常、置管前2 周内使用影响凝血或纤溶系统药物；（4）依从性差。根据随机对照原则分为对照组、低剂量组和高剂量组。本研究获得本院医学伦理委员会批准，患者签署同意书。

1.2 方法

由具有资质的专科护士，在超声引导下完成PICC 的置入（PICC 为4.0F，购于美国巴德公司）；置管静脉可选择上臂的贵要静脉、头静脉或肘正中静脉，导管尖端位于上腔静脉中下1/3 部位，置管成功后借助超声进一步确定导管的末端部位。对照组：PICC 置管期间不服抗凝药，常规选择功能锻炼操及手握压力球的物理方式预防术后血栓形成；低剂量组：从术后当天开始每次取利伐沙班（生产厂家：Bayer AG，注册证号：国药准字J20180075，规格：10 mg）5 mg，口服，每天1 次；高剂量组：每次取利伐沙班10 mg，口服，每天1 次。均连续用药2 周，用药过程中出现大出血事件则终止抗凝，出现临床相关非大出血事件则根据患者情况减量或停止用药。

1.3 观察指标及判定标准

（1）凝血功能。三组术前、术后当天及术后2 周采用全自动生化分析仪测定D-二聚体（D-D）水平。（2）肝肾功能。三组术前、术后当天及术后2 周采用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平。（3）导管通畅情况及出血事件。三组干预2 周后，记录期间导管始终通畅例数；用药期间从严重或威胁生命的出血（颅内明显出血，血流动力学受损，且患者需要干预）、中度出血（颅内出血或血流动力学受损且需要干预）及轻度出血（不符合严重和中度出血标准）角度评估患者出血事件[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 软件处理。计数资料行χ2检验，采用率（%）表示；所有数据均符合正态分布，多组比较行方差分析，两两比较行LSD-t 检验，采用（±s）表示。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较

三组性别、年龄、肿瘤类型、体重指数、PICC穿刺静脉及PICC 位置比较，差异均无统计意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组临床资料比较

2.2 三组D-D 水平比较

三组术前及术后当天D-D 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组术后2 周D-D 水平均高于术前（P<0.05）；高剂量组、低剂量组术后2周D-D 水平均低于对照组，高剂量组D-D 水平低于低剂量组（P<0.05）。见表2。

表2 三组D-D水平比较[mg/L，（±s）]

表2 三组D-D水平比较[mg/L，（±s）]

#与对照组比较，P<0.05；△与低剂量组比较，P<0.05；*与本组术前比较，P<0.05。

组别 术前 术后当天 术后2 周高剂量组（n=60） 0.42±0.16 0.48±0.19 0.73±0.19#△*低剂量组（n=60） 0.42±0.18 0.47±0.16 0.94±0.23#*对照组（n=60） 0.44±0.20 0.46±0.20 1.43±0.31*F 值 0.245 0.177 125.480 P 值 0.783 0.838 0.000

2.3 三组肝肾功能比较

三组术前、术后2 周肝肾功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；三组术后当天肝肾功能指标出现轻微上升波动，但三组肝肾功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 三组肝肾功能比较（±s）

表3 三组肝肾功能比较（±s）

组别 AST（U/L）ALT（U/L）术前 术后当天 术后2 周 术前 术后当天 术后2 周高剂量组（n=60） 32.98±4.36 38.63±9.39 39.41±4.96 34.65±4.13 36.72±6.79 38.31±5.39低剂量组（n=60） 31.67±4.21 38.35±7.63 39.15±5.58 33.39±4.04 36.48±7.42 38.25±5.97对照组（n=60） 33.34±4.42 37.49±12.57 38.32±5.56 34.69±4.17 35.33±9.59 38.13±6.04 F 值 0.245 0.209 0.514 2.917 0.599 0.015 P 值 0.783 0.812 0.673 0.057 0.515 0.985组别 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）术前 术后当天 术后2 周 术前 术后当天 术后2 周高剂量组（n=60） 85.39±23.51 90.74±24.34 98.42±36.97 6.31±2.67 7.83±1.39 8.69±2.46低剂量组（n=60） 85.74±24.34 90.35±26.73 96.32±30.57 6.35±2.69 7.31±1.32 8.63±2.48对照组（n=60） 86.45±23.45 89.98±20.32 95.31±30.12 6.33±2.68 7.27±1.68 8.41±2.64 F 值 0.031 0.015 0.003 0.003 2.704 0.204 P 值 0.969 0.985 0.997 0.997 0.070 0.816

2.4 三组导管通畅情况及出血事件比较

三组出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；三组导管通畅率比较，差异有统计学意义，且高剂量组导管通畅率高于对照组（P<0.05）。见表4。

表4 三组导管通畅率及出血事件比较[例（%）]

3 讨论

PICC 在肿瘤患者中使用较多，能为患者提供静脉通道，可减轻患者反复穿刺引起的疼痛及不适，亦可降低化疗时静脉炎的发生率[7-8]。血栓形成是肿瘤患者PICC 术后常见的并发症，发生率达6%～15%[9-10]，如何采取有效的措施预防血栓形成成为当前研究的热点。目前，临床主要预防策略多以物理预防为主，而抗凝药物的使用相对较少。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，能选择性的阻断Ⅹa因子的活性位点，发挥较强的抗凝作用，且不同人群给药剂量稳定，多数患者可从中获益[11-13]。

本研究中，高剂量组、低剂量组术后2 周D-D水平均低于对照组，高剂量组D-D 水平低于低剂量组（P<0.05）；三组术后当天肝肾功能指标出现轻微上升波动，但三组肝肾功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05），从本研究结果看出，利伐沙班能改善PICC 术后患者凝血功能，且对患者肝肾功能影响较小。分析原因：利伐沙班具有较高的生物利用度，能抑制并阻断Ⅹa 因子位点，且治疗过程中无需使用抗凝血酶Ⅲ等药物，多数患者能从中获益。吕梦颖等[14]研究表明：利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Ⅹa 因子活性，该结论与本研究结果相符。

对于肿瘤患者行PICC 术后血栓形成的原因较多。如患者置管过程中对血管壁的机械性损伤，使得导管和管壁之间产生持续的摩擦[15-16]；化疗药物的使用会对血管内皮细胞的毒性损害，能激活血小板和凝血系统，引起局部血管收缩、血小板黏附及纤维蛋白形成[17]；随着患者化疗周期的延长、药物剂量的增加，将会造成血流通路变窄，血流减慢[18]；恶性肿瘤患者由于组织因子释放量增加，导致血液处于高凝状态，从而引起导管堵塞，严重者可危及患者生命。王艳等[19]、范顺娟等[20]研究表明：预防性抗凝治疗能降低PICC 相关血栓形成的风险和再住院率。本研究中，三组用药过程中出血发生率无统计学差异（P>0.05）；高剂量组导管通畅率高于对照组（P<0.05），进一步证明利伐沙班用于PICC 术后，能提高血管通畅率，药物安全性较高，不增加用药过程中出血发生率。

综上所述，利伐沙班能预防PICC 术后血栓形成，能改善患者凝血功能，且对肝肾功能影响较小，可提高导管通畅率，其疗效呈剂量依赖性，且不增加出血发生率。