慢性肾病患犬预后风险因素和生存期分析

陈丝雨, 蒋艺佳, 杨腾昆, 夏兆飞

(中国农业大学动物医学院, 北京 海淀 100193)

慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)是老龄犬常见的内科疾病之一,通常定义为单侧或双侧肾脏出现结构或功能异常,且持续存在3个月或更长时间[1]。在大多数情况下,CKD是不可逆的和进展性的,因此识别和管理与CKD进展相关的临床风险因素,对于延缓CKD患犬发展为终末期肾病具有重要意义。已有文献报道显示,高磷血症、低钙血症、低蛋白血症,钙磷乘积升高,体况评分降低等风险因素均与存在氮质血症的CKD患犬全因死亡相关[2]。本试验对156例CKD患犬进行生存分析,探讨北京地区CKD患犬死亡相关风险因素,以期对CKD的临床诊治提供更多的科学依据。

1 材料与方法

1.1 病例选择 收集2019年1月—2021年7月,在中国农业大学教学动物医院确诊为CKD的患犬的临床资料。

1.2 诊断标准 符合以下3个条件确诊为CKD:(1)在水合良好的情况下,3个月内至少出现2次血肌酐升高(≥1.4 mg/dL);(2)尿浓缩能力下降 (尿比重<1.025);(3)影像学检查发现肾脏出现相关慢性病变,如肾脏萎缩、形状不规则,实质回声增强、皮质髓质分界不清等。排除存在导致急性死亡合并疾病的患犬。根据国际肾病研究学会(International Renal Interest Society,IRIS)犬CKD 分期指南[3]对纳入病例进行分期,根据血肌酐浓度,分为CKD 2期 (肌酐介于1.4～2.8 mg/dL)、CKD 3期(肌酐介于2.9～5.0 mg/dL)和CKD 4期(肌酐>5.0 mg/dL)。

1.3 研究方法 本试验采用回顾性研究方法,通过对病例进行长期随访,对不同分期的CKD患犬生存率进行分析,并对与生存分析相关的风险因素进行Cox风险回归模型分析。

1.4 观察指标 随访资料至少有每3～6个月监测1次的数据,统计CKD患犬的发病时间、临床病理学变化和死亡时间等信息。所有患犬定期进行电话回访,直到2021年7月达到研究终点(全因死亡)或研究结束。

1.5 统计分析 使用Shapiro Wilk检验对数据进行正态性检验,并以“平均值±标准差”或中位数和极差表示。生存期被定义为从确诊到死亡或安乐死的时间,研究结束时活着的患犬作为删失数据处理。采用Kaplan-Meier生存曲线法分析并绘制生存曲线,Cox比例风险回归分析评估风险比(Hazard ratio,HR),将单因素Cox回归分析中P<0.1的因素纳入多因素Cox回归分析。所有统计分析和绘图均使用R软件(R Foundation for statistical Computing,Vienna,Austria)进行,P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本试验共纳入156例CKD患犬,发病年龄为0.5～20岁,中位年龄为12岁;雌性59例(绝育28例)、雄性97例(去势22例);以小型犬为主,共93例,占比59.6%,中型犬29例,大型犬34例;根据IRIS犬CKD分期指南进行分期,其中CKD 2期62例,CKD 3期42例,CKD 4期52例。随访结果:128例患犬死亡,28例存活。

2.2 单因素Cox回归分析 将14项临床病理学参数进行Cox单因素分析,参考临界点根据IRIS CKD分期指南和中国农业大学教学动物医院兽医参考实验室(红细胞压积、白细胞总数、白蛋白、尿素氮、总钙、血磷和血液酸碱度)标准确定。结果显示,CKD分期、尿素氮浓度、血磷浓度、钙磷乘积、白蛋白水平、红细胞压积、白细胞总数、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血液酸碱度和收缩压与预后显著相关(P<0.05),而患病动物年龄、性别、体型和总钙浓度与预后无关(P>0.05),见表1。

表1 CKD患犬死亡风险单因素Cox回归分析

2.3 多因素Cox回归分析 将单因素Cox回归分析中与预后显著相关的指标纳入多因素Cox回归分析。结果显示,与CKD 2期相比,CKD 3期和4期HR分别为2.46(95% CI:1.27～4.78,P=0.008)和4.38(95% CI:2.15～8.96,P<0.001)。钙磷乘积升高(P=0.022)、CRP升高(P=0.008)和血液pH降低(P=0.003),患犬死亡风险显著增加。而尿素氮升高(P=0.941)、血磷升高(P=0.518)、白细胞总数升高(P=0.206)、红细胞压积降低(P=0.44)和白蛋白降低(P=0.474)没有显著的风险比,见表2。

表2 CKD患犬死亡风险多因素Cox回归分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲线分析 CKD患犬的总中位生存期为190(43,1 430) d,其中CKD 2期、3期和4期的中位生存期分别为640 d(95% CI:431.4～848.6)、114 d(95% CI:7.1～220.9)和21 d(95% CI:10.4～31.6)。随着CKD不断进展,患犬的生存率极显著降低(P<0.000 1),见图1。

图1 CKD不同分期患犬的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

慢性肾病是犬最常见的肾脏疾病,总体患病率因病例群体来源和病例纳入标准的不同而存在较大差异,分别是0.05%、0.9%、0.5%～1.5%和3.74%[4]。CKD的临床过程往往是进行性且不可逆的,最终会出现氮质血症和尿毒症[1]。本试验纳入的协变量都是CKD患犬常见的临床并发症,识别和管理这些危险因素,有助于预防或减缓 CKD 的发展,为临床选择更合理的治疗措施提供科学依据,对改善患犬生存质量、提高生存率具有重要意义。IRIS发布了犬猫CKD分期指南,认为肾病分期与患病动物生存期密切相关[5]。本试验也有类似发现,随着血肌酐浓度逐渐上升,CKD分期逐渐增加,CKD患犬的累积生存率显著降低。

本试验单因素Cox比例风险回归模型结果显示,CKD患犬发病年龄、性别、体型和总钙浓度对CKD预后没有显著影响;而CKD分期(3期和4期)、低白蛋白血症、高磷血症和高钙磷乘积与CKD犬全因死亡的危险因素相关,与既往研究结果类似[2,6]。

但多因素Cox比例风险回归模型结果显示,仅CKD分期(3期和4期)、高钙磷乘积、酸血症和高CRP是CKD预后不良的独立影响因子。早期慢性肾病很少出现钙、磷的紊乱,随着CKD患犬功能性肾单位数量减少,肾小球滤过率降低,排泄尿液中磷酸根离子的能力降低,出现磷酸盐潴留。而血液中循环磷酸盐的增加与离子钙形成复合物,导致离子钙浓度降低。当钙磷乘积超过70 mg2/dL2时,患病动物更有可能发生软组织矿化,所以控制高磷血症、降低钙磷乘积可在一定程度上延缓CKD患犬进展至终末期肾病。

代谢性酸中毒是CKD患犬常见的并发症,但目前仅有较少报道评估CKD患犬的酸碱状态对预后的影响。Elliott等[7]曾发表过HCO3-的降低可能与CKD患猫的死亡有关,而Kuwahara等[8]的研究未发现CKD患猫存活组和死亡组之间的HCO3-存在显著差异,这可能是因为样本数量不足。本试验发现,正常的血液酸碱度是CKD患犬疾病进展的保护因素,而代谢性酸中毒则会增加CKD患犬的死亡风险。因此,在CKD患犬的临床医疗管理中,注重对血气的监测和管理也是有益的。

血清CRP浓度在许多感染和炎症状态中显著升高,可以为临床兽医提供重要的诊断信息。然而,慢性微炎症状态在犬肾脏疾病发病机制中的作用尚不清楚。Raila等[9]的研究显示,急性期炎症反应与CKD患犬肾功能有关,表现为血清CRP与血清肌酐升高显著相关。Javard等[10]在CKD患猫上也有类似发现。本试验首次发现高血清CRP浓度(>20 mg/L)是CKD患犬预后不良的独立预测指标,这一发现值得在CKD患犬上进一步研究,以确定CRP在这种情况下的预测价值。

综上所述,本试验发现,CKD患犬发病时处于CKD 3期或者4期,伴有高钙磷乘积,高CRP水平和代谢性酸中毒是CKD预后不良的独立影响因素,但低白蛋白血症、贫血、高磷血症和高血压在预后不良中也起到重要作用,对于这部分患犬,应加强相应的监测,早期给予积极的治疗。