新型冠状病毒感染后发生反应性关节炎的研究进展

余小垚,龚正丰,马庆华,陆青

1.苏州市相城区第三人民医院,江苏 苏州 215134;2.南京中医药大学附属苏州市中医医院;3.苏州市龚正丰名医工作室

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的一种急性传染性疾病,简称新冠肺炎。因新冠病毒引起的炎症除影响呼吸系统外,部分患者可能出现肺外表现,2022年12月26日新型冠状病毒肺炎更名为新型冠状病毒感染,简称新冠感染。截至2023年2月8日,全球累计确诊病例超过6.72亿,累计死亡病例超684万,对人类的生命健康造成严重危害[1]。随着治愈人数的不断增加,其相关后遗症又成为人们另一关注焦点。部分新冠感染患者治愈后仍会出现咳嗽、气喘、胸闷、头晕、关节或肌肉疼痛、疲劳、嗅觉或味觉丧失等症状,涉及呼吸、循环、神经、消化、心理等多个系统[2]。本文就新冠感染后出现关节疼痛这一症状,对疾病归类、流行病学调查、发病特征、发病机制、治疗及预后情况进行探讨。

1 疾病归类

早在2020年,就有与SARS-CoV-2有关的关节疼痛报道[3],SARS-CoV-2也被认为是炎症性风湿病的促发因素,然而,一些既往并没有风湿疾病的患者在感染COVID-19后也会出现新发关节炎,这是否与SARS-CoV-2有关尚存在争议。多篇病例报道表明[4-7],感染COVID-19后会出现短暂的关节疼痛,包括膝、踝、腰、肘等多个关节,且症状与SARS-CoV-2感染严重程度无关。早期国外学者将这种关节炎称为COVID-19相关关节炎[8],之后有人将其描述为病毒性关节炎或反应性关节炎。

病毒性关节炎是2019年公布的感染病学名词,指病毒(包括乙型肝炎、人类免疫缺陷病毒等)入侵人体后引起滑膜充血、水肿,导致关节积液、关节肿胀,从而引起关节疼痛,常伴有全身病毒症状。病毒性关节炎应该发生在血清转换阶段,如果临床怀疑可进行乙肝或艾滋病等病毒检测来验证,而本文探讨的关节炎是在SARS-CoV-2感染后出现的,但患者的血清检测或关节腔穿刺中却极少会检测到SARS-CoV-2病毒抗体[9-10],所以两者不相符。

反应性关节炎(Reactive arthritis,ReA)是一种在关节外感染后2～4周内出现的炎症性关节炎[11],不对称、单关节及下肢受累是其临床特征。有学者提出新冠疫苗接种后及SARS-CoV-2感染后出现的关节炎可以归类于ReA范畴[12-13]。综上,我们将本病归类于ReA。

2 发病特征与机制

2.1 相关报道 2020年3月,土耳其一名73岁男性SARS-CoV-2感染患者在治疗7天后鼻咽和口咽拭子均转阴,在完成治疗8天后出现左侧第一跖趾近端和远端指间关节肿胀、红肿及疼痛,2天后在右侧也出现了类似情况,在接受非甾体抗炎药后症状缓解。这为第1例由SARS-CoV-2感染引起的ReA病例报道[14]。2021年,德国报道了一例65岁的既往没有风湿病史的女性,在SARS-CoV-2感染恢复后出现脚踝、手腕和膝关节对称多发性关节炎[15],人类白细胞抗原B27(HLA-B27)检测阳性,ELISA检测提示抗SARS-CoV-2 IgG抗体水平较高,可能存在较强的体液免疫反应,这支持了SARS-CoV-2诱导自身免疫反应导致ReA的猜想。日本也报道过一例50岁严重急性SARS-CoV-2感染的男性患者[7],经过插管及抗病毒治疗,肺炎症状好转后出现双侧踝关节关节炎,运用非甾体抗炎药及关节内注射类固醇后症状缓解,患者类风湿因子及HLA-B27等检测均为阴性。意大利的一项对于老年人新冠后遗症的调查显示,22.2%的患者会出现关节疼痛的症状[16],是常见后遗症之一。各国的多项病例报道均表明许多SARS-CoV-2感染患者会出现关节炎症状。

2.2 发病特征 SARS-CoV-2感染后的关节炎表现更多的见于膝盖、手腕、脚踝等关节处,也有患者会出现腰骶部等处的疼痛。Maroua Slouma[17]等进行相关病例回顾分析,发现SARS-CoV-2感染后的患者关节炎表现多在6～48 d出现,这与ReA的感染后发病时间基本相同,且受累关节多为不对称的,以下肢关节为主,膝关节和踝关节最多见。影像学的结果并不明显,但炎症标志物通常是升高的。本病在诊断前同样也需要与化脓性关节炎、痛风性关节炎等相鉴别,必要时可行关节穿刺明确诊断。

与既往的ReA相比较,SARS-CoV-2感染后的ReA在感染方式、发病年龄、发病性别及病程长短等方面有些不同。典型ReA大多见于胃肠道或泌尿生殖道细菌感染后发作,发病年龄在15～40岁之间,多见于男性,1/3的典型ReA患者病程较长,甚至演变为慢性病。Dana Bekaryssova等[15]通过文献检索比较了典型ReA与SARS-CoV-2感染后ReA的不同,发现SARS-CoV-2感染后ReA多发生在大于45岁人群,没有性别倾向,大多数患者在2周到3个月内会康复。

2.3 发病机制 发病机制仅被部分了解,许多提出的可能还在争论中,尚未达成统一结论。虽然SARS-CoV-2感染与ReA之间的因果关系还没有得到证实,但是大部分研究者认为SARS-CoV-2感染后ReA是由SARS-CoV-2感染引起的[16]。

HLA-B27是人类白细胞抗原B27,与遗传密切相关。HLA-B27被认为是ReA的典型遗传特征[18],HLA-B27携带者发生ReA的概率会增加50倍。虽然HLA-B27会提高ReA发病的风险,但并不是ReA发病的必然因素[19]。在目前收集到的病例报告中,大部分的患者HLA-B27检测阴性或者未进行HLA-B27检测。也有学者认为炎症是由HLA-B27与关节源性抗原直接交叉反应引起的,或部分是由分子模拟引起[20],其中分子拟态已被证明可以触发自身免疫[21],并在急性SARS-CoV-2感染中进行了讨论[22],但是SARS-CoV-2与HLA-B27之间的分子拟态还尚未得到证实或描述。

分子拟态是病毒诱导关节炎发病的重要机制之一,当抗原表位的病毒和宿主之间发生交叉反应的过程结束时,分子拟态会触发宿主体内的体液反应和细胞反应[22],引起免疫失衡,造成自身免疫疾病。研究表明,SARS-CoV-2与人类蛋白质具有相同的分子表位,可能发生交叉反应,并引发自身免疫疾病[23-24]。滑膜中可能存在类似的表位,从而诱发急性局部炎症。急性关节炎也可由周围关节循环自身免疫复合物沉积引起[25]。

此外,在SARS-CoV-2感染期间所使用的某些药物有时也会引起关节炎表现,如抗病毒药法匹拉韦会引起高尿酸血症,甚至急性痛风性关节炎[28];干扰素雾化吸入治疗也可能是炎症性风湿病的发病原因[29]。

3 治疗及预后

典型ReA并没有特异性或根治性办法,和其他炎症性关节病一样,以控制和缓解疼痛,防止关节破坏,保护关节功能为治疗目的。2023年反应性关节炎诊断及治疗指南指出,非甾体抗炎药是本病的一线用药,其次口服或关节内注射类固醇药物也有一定的疗效,此外,柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂及抗生素等也会被运用到。

虽然目前已报道的临床证据较少,但是SARS-CoV-2感染后ReA的治疗与典型ReA似乎并没有太大区别,而且SARS-CoV-2感染后ReA普遍病情较轻,没有耐药性[23],非甾体抗炎药及类固醇药物能有较好的治疗效果。在已发表的病例中并没有提及疾病有复发的情况,当然也有可能是随访时间有限。

总之,SARS-CoV-2感染后遗症不容忽视。感染后出现关节炎症状,在排除风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎等疾病后,可以将其归类为反应性关节炎,发病机制与SARS-CoV-2感染有关。从已知报道可知,本病在临床治疗中非甾体抗炎药及类固醇药仍然是使用最多且疗效较好的药物,预后良好。