桑麻杏贝汤联合舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究*

刘春芳,苏玉洁,徐亭亭,李海燕,王振伟

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437; 2.上海市普陀区人民医院,上海 200060

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是常见的呼吸系统疾病,患病人群以中老年人居多,以咳嗽、呼吸困难、咳痰等为主要临床表现。在COPD的发病过程中,炎性因子在炎症反应中起着关键作用,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)能对炎性细胞在肺间质、支气管等部位的聚集进行介导,可使细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)表达增强,使COPD进一步加重[1]。此外,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)参与了COPD患者的肺部血管生成,增加了肺动脉高压的发病风险[2]。COPD具有病情反复发作、病程长等特点,以气流受限为主要病理特征,可引起多种并发症,如心血管疾病、支气管扩张、肺癌等[3]。尽早治疗对预防并发症有重要意义,既往采用常规对症治疗(如提高通气功能、抗感染等),效果欠佳,尤其是抗生素的应用易产生耐药性,或引起二重感染[4]。舒利迭是一种支气管扩张剂,能抑制气道炎症,改善气道平滑肌痉挛[5]。COPD的主要病机为痰瘀互结、壅塞气道、肺失宣降[6],临证时应以化痰止咳、清利肺气为主要治疗原则。笔者采用自拟桑麻杏贝汤联合舒利迭治疗COPD,观察其对诱导痰液中ICAM-1、VEGF等水平的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院2019年12月至2021年12月收治的COPD患者120例,按照随机数字表法分成舒利迭组与联合组,每组各60例。两组患者一般资料经统计学处理,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究方案已经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审批通过(2021-046)。

表1 两组COPD患者一般资料比较 例

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018) 》[7]制定诊断标准:(1)有典型临床症状,如咳嗽、呼吸困难、咳痰等;(2)有高危暴露史,如家族史、长期吸烟史(或者长期受“二手烟”影响)、长期接触毒性化学气体/粉尘/重金属、胎儿期肺发育不良、营养不良等;(3)肺功能检查提示给予支气管扩张剂吸入后,第1秒用力呼气容积(forced expiratoryvolume at one second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)<70%;(4)确定患者不是因其他疾病诱发的咳痰、咳嗽等表现。

1.2.2 中医诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)》[8]制定诊断标准:主症包括咳嗽,喘息,胸闷,痰多,痰黄或痰白黏干,咯痰不爽;次症包括发热,口干喜冷饮,胸痛,大便干结,舌质红,舌苔黄腻,脉滑数。同时具备2项主症+2项次症则可确诊。

1.3 病例纳入标准(1)符合COPD中医、西医诊断标准;(2)年龄18～80岁;(3)处于急性加重期;(4)急性发病距离就诊间隔时间不超过72 h;(5)精神状态、沟通、认知正常;(6)对研究知情同意。

1.4 病例排除标准(1)因真菌感染、支气管肿瘤、肺结核等其他疾病导致的喘息、咳嗽等;(2)心、脑、肾、肝等脏器功能不全;(3)妊娠期及哺乳期女性;(4)既往有精神病史;(5)入组前3个月内参与过其他临床研究项目;(6)过敏体质;(7)病情严重,需实施机械通气。

1.5 治疗方法两组患者入院后根据具体情况给予祛痰、维持水电解质平衡、抗感染等常规治疗。舒利迭组给予舒利迭(Laboratoire GlaxoSmithKline,批号:国药准字H20140382,)经口腔吸入治疗,每次1揿,每日2次。联合组在舒利迭组治疗的基础上给予桑麻杏贝汤治疗,具体药物组成:桑白皮、炙款冬花、蜜紫菀、黄芩各15 g,杏仁、象贝母各9 g,川芎、前胡、厚朴各10 g,炙麻黄、生甘草各6 g。大便困难者加瓜蒌仁30 g,葶苈子15 g,麦冬10 g;痰液呈黄色者加鱼腥草15 g;舌苔黄腻者加薏苡仁15 g,茯苓、白术、陈皮各10 g。由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院煎药室统一煎煮成汤剂,每日1剂,每袋200 mL,早晚各1袋。两组患者均治疗2周。

1.6 观察指标

1.6.1 肺功能采用Master Screen肺功能诊断检查仪(德国Jaeger公司)检测两组患者治疗前后第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC),并计算FEV1/FVC。

1.6.2 诱导痰中相关指标对患者诱导痰前需雾化处理,雾化前用生理盐水对鼻腔进行清洗,诱导前15 min给予200 μg沙丁胺醇(上海信谊药厂有限公司,批号:国药准字H31020560)吸入,经体积分数3%高渗盐水雾化吸入15 min,将痰液咳出,取 20 mL 痰样本置于无菌器皿内。加4倍体积0.1%二氯二苯三氯乙烷预处理,在37 ℃环境中培养 30 min,3 000 r·min-1离心处理10 min,分离血清,存至-80 ℃环境备用。利用放射免疫法试剂(上海信帆生物科技有限公司)测定基质金属蛋白酶组织抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TNF-α、ICAM-1水平,采用酶联免疫吸附法试剂(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)测定白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)、基质金属蛋白酶-9(matrix metallo proteinase-9,MMP-9)、VEGF水平。

1.6.3 不良反应发生率记录两组患者治疗期间头疼、咽喉痉挛、恶心呕吐等不良反应发生率。

1.7 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制定疗效判定标准:COPD主症(3项)每项计0～6分,次症(5项)每项计0～3分,分值范围0～33分,分值越高则症状越重,根据证候积分下降率判定疗效。临床治愈:症状基本消失,证候积分下降率≥95%;显效:症状显著改善,证候积分下降率70%～<95%;有效:症状好转,证候积分下降率30%～<70%;无效:未达上述标准,证候积分下降率<30%。

有效率=(临床治愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组COPD患者临床疗效比较联合组有效率为95.00%,高于舒利迭组的83.33%(P<0.05),见表2。

表2 两组COPD患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组COPD患者治疗前后肺功能指标比较两组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC高于本组治疗前,且治疗后联合组高于舒利迭组(P<0.05),见表3。

表3 两组COPD患者治疗前后肺功能指标比较

2.3 两组COPD患者治疗前后诱导痰内LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比较两组患者治疗后LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平低于本组治疗前,且治疗后联合组低于舒利迭组(P<0.05),见表4。

表4 两组COPD患者治疗前后诱导痰内LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9水平比较

2.4 两组COPD患者治疗前后诱导痰内ICAM-1、VEGF水平比较两组患者治疗后ICAM-1、VEGF水平低于本组治疗前,且治疗后联合组低于舒利迭组(P<0.05),见表5。

表5 两组COPD患者治疗前后诱导痰内ICAM-1、VEGF水平比较

2.5 两组COPD患者不良反应发生率比较联合组不良反应率为8.33%,舒利迭组不良反应率为5.00%,两组不良反应率比较,差异无统计意义(P>0.05),见表6。

表6 两组COPD患者不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

COPD发病机制较为复杂,涉及氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、抗蛋白酶与蛋白酶失衡等多种机制,核心机制则为炎症反应[10]。COPD属中医学“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴,因痰浊蕴肺,肺气虚损,复感外邪,可导致肺失宣降,诱发该病[11]。无论COPD处于稳定期或急性加重期,均伴有肾、脾、肺功能失调,是脾失健运、肺气瘀滞、津液不归共同作用的结果[12-13]。《诸病源候论·诸痰候》记载:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水结聚而不消散,故成痰也。”痰液长期存在于肺部,可引起气道阻滞,致气道气机不畅,促进病原菌繁殖,导致病情加重。因此,COPD的治疗需以解除津气运化障碍、痰浊、瘀血为主。

舒利迭是沙美特罗与氟替卡松的混合制剂,脂溶性较高,容易穿过细胞膜,可减轻气道炎症反应,舒张气道平滑肌,但单用时对肺功能的提升作用有限。桑麻杏贝汤中桑白皮能利水消肿、平喘泻肺,主治肺热咳喘;炙款冬花、蜜紫菀具有化痰止咳、润心肺的功效,主治喉痹、咳喘;黄芩可凉血止血、清泻肺热、解毒燥湿,主治肺热咳嗽;杏仁能通便润肠、宣肃肺气、平喘止咳,对缓解喉痹有益;象贝母可化痰清肺、开宣肺气,主治咳嗽、痰热;川芎能祛风止痛、行气活血;前胡可化痰降气,主治咳嗽、风热、咳喘;厚朴具有化痰燥湿的功效,主治咳喘、痰热;炙麻黄可平喘宣肺、发汗解表、宣畅气机;甘草能止咳化痰,清热解毒,且对诸药有调和作用[14]。诸药合用,共奏平喘止咳、清热利肺、化痰降气的功效,有利于改善患者的咳嗽、咳痰、喘息等症状,提升肺部功能。现代药理学研究发现,麻黄能促进支气管平滑肌松弛,作用时间持久,可预防气道重塑[15]。杏仁提取物能对促炎因子、舒缩性介质的释放进行抑制,达到平喘、改善肺功能的目的[16]。蜜紫菀与炙款冬花合用,能舒缓气管痉挛,促进肺功能改善[17]。在舒利迭基础上加用桑麻杏贝汤,能进一步改善患者肺功能,提高临床疗效。

LTB4能促进活化中性粒细胞募集,生成炎性产物,导致局部炎症加重[18]。TIMP-1与MMP-9对细胞外基质降解合成有调节作用,二者比例失衡能促进气道重塑[19]。TNF-α能将中性粒细胞激活,表达增高能诱发肺部炎性损害,引起肺部慢性炎症[20]。ICAM-1对炎性细胞聚集有介导作用,可通过释放炎性介质,导致气道壁发生炎性浸润,参与气道炎症进展[21]。VEGF能使微血管通透性增强,具有促血管生成的作用,参与了慢性气道炎症以及血管生成过程[22]。本研究结果显示,与舒利迭组比较,联合组治疗后诱导痰内LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平较低,提示桑麻杏贝汤联合舒利迭能有效减轻气道炎症,对气道新生血管生成有抑制作用。现代药理学研究表明,桑白皮提取物具备抗炎功效,对IL-6、TNF-α合成有抑制作用,且能发挥抗氧化作用,提升体内氧自由基清除能力[23]。麻黄与甘草合用,能抑制TNF-α以及丙二醛水平,达到抗炎、抗氧化应激的目的[24]。川芎含有新蛇床内酯、Z-藁本内酯等成分,能将炎症信号传递途径阻断,发挥抗炎功能[25]。厚朴酚能削弱氧化物与炎性介质活性,对肺部炎症有抑制作用,可减轻肺损伤[26]。甘草酸苷有抗炎、调节免疫的作用,可通过下调炎性介质水平,发挥抗炎功效[27]。舒利迭中含有氟替卡松,对气道炎症有一定抑制作用,可减轻肺部毛细血管渗漏及气道黏膜水肿,促进呼吸通畅,但炎症抑制维持效果欠佳,与桑麻杏贝汤合用可进一步通过抑制气道炎症与血管生成,改善COPD患者病情。

综上所述,桑麻杏贝汤联合舒利迭治疗COPD,可提高临床疗效,改善患者肺功能,作用机制可能与抑制LTB4、TIMP-1、TNF-α、MMP-9、ICAM-1、VEGF水平有关。