血清尿酸和总胆红素与眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤的相关性研究△

张临晨 许晓峰 胡涛 夏祖光

(1.复旦大学附属肿瘤医院病理科 上海 200032；2.复旦大学附属肿瘤医院检验科 上海 200032；3.复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科 上海 200032；4.复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海 200032)

眼附件淋巴瘤(ocular adnexal lymphoma，OAL)可发生于结膜、眼睑和眼眶，包括泪腺[1]。淋巴瘤是眼附件最常见的恶性肿瘤，OAL 占结外淋巴瘤的5%～10%[2]。眼眶淋巴瘤占OAL 的50%～60%[3]。绝大多数眼眶淋巴瘤为B 细胞起源(90%)，其中弥漫性大B 细胞淋巴瘤是较为常见的亚型[4]。按照细胞起源分类，可将其分为生发中心型(GCB)和非生发中心型(non-GCB)两类，其中GCB 型预后相对较好[5]。眼眶淋巴瘤多发于老年人，其性别分布因淋巴瘤亚型而异，而弥漫性大B 细胞淋巴瘤性别分布均匀[6-7]。组织病理学亚型和疾病的临床分期是眼眶淋巴瘤患者预后的最主要指标，其中弥漫性大B 细胞淋巴瘤预后较差，治疗眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤，一般选择免疫化疗，伴或不伴放疗[4]。

有研究[8]报道，炎症细胞和细胞因子有可能促进肿瘤生长、进展和导致免疫抑制，并且癌症易感性和严重程度可能与炎症细胞因子基因的功能多态性有关。对于淋巴瘤或白血病等疾病，患者体内尿酸(uric acid，UA)生成变多，血清UA 水平升高[9]。目前，大量流行病学和临床研究[10]表明，血清UA水平可作为血液系统肿瘤的独立危险因素。有研究[11]发现，弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者血清UA、乳酸脱氢酶和β2微球蛋白水平可显著升高。有研究[12]表明，胆红素可促进促炎细胞因子的释放，可引发炎症反应。然而，血清UA 和TBIL 与眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤的相关性尚未有过报道。

因此，本文回顾性分析了35 例经病理证实为眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的相关临床资料，探讨其血清中UA 和TBIL 水平的变化与发病的相关性。

1 资料与方法

1.1 资料

收集 2015 年1 月—2022 年12 月复旦大学附属肿瘤医院收治的35 例眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤、35 例原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤和35例健康对照的临床资料。眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤与原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤和健康对照组之间的年龄、性别分布，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入排除标准

病例纳入标准：①手术或活检的眼部肿物组织，经病理诊断为弥漫性大B 细胞淋巴瘤；②完整的病史资料。病例排除标准：①患有眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤以外的其他肿瘤疾病；② 排除全身免疫系统疾病。

疾病对照入选标准：①手术或活检的中枢神经系统肿物组织，经病理诊断为弥漫性大B 细胞淋巴瘤(须结合临床、影像检查结果确认为原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤)；②完整的病史资料。病例排除标准：①患有原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤以外的其他肿瘤疾病；②排除全身免疫系统疾病。

健康对照入选标准：①健康体检人群；②排除合并可导致视力下降的眼病及其他眼科炎症疾病；③排除合并免疫功能不全、肿瘤等全身免疫性系统疾病。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，经复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会批准，并获取所有研究对象的《知情同意书》。

1.3 临床资料的收集

确定研究对象后，对纳入患者进行临床和病理资料、数据的收集，包括年龄、性别、血清UA、TBIL 水平及病理亚型等。

1.4 统计学处理

使用标准统计软件(IBM SPSS，版本24.0；IBM,Inc,New York,USA)进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov 检验数据正态性，计量资料符合正态分布则结果以均数±标准差(Mean±SD)表示；偏态分布计量数据以中位数(四分位间距)表示。3组比较采用方差分析。通过多因素 Logistic 回归分析和LASSO 回归分析筛选眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤发生的危险因素，并依此构建风险模型。应用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价模型的区分度。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

3 组间平均年龄、性别分布差异无统计学意义(P=0.517，P=0.765)。眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤组UA 水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤组TBIL水平高于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究中，眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤组GCB 型有11 例，原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤组GCB 型有8 例，2 组比较差异无统计学意义(P=0.420)，见表1。

表1 3组一般临床参数及血清UA和TBIL分析

2.2 多因素 Logistic 回归分析

纳入全部因素，通过校正性别和年龄，对UA和TBIL 水平进行多因素 Logistic 回归分析，如图1所示，血清UA 和TBIL 水平上升为眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤发病的危险因素；血清UA 水平下降和TBIL 水平上升为原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤发病的危险因素。血清UA 和TBIL 升高者患眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的可能性是未有以上危险因素者的1.005 6 倍和1.097 9 倍，见表2。

图1 UA 和TBIL 水平变化与疾病发生的关系 GROUP 0：健康对照组；GROUP 1：原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤；GROUP 2：眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤。

表2 UA和TBIL与眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤的多因素Logistic回归分析

2.3 LASSO 回归分析

LASSO 回归是保证模型最优的前提下将自变量的系数收缩为0，估计选择变量的回归系数[13]。如图2 所示，本研究中用LASSO 回归模型将性别、年龄、UA 和TBIL 作为协变量。这些纳入LASSO 回归模型的协变量作为混合因素进行调整，得到计算得分公式：0.001 35×UA+0.018 51×TBIL。

图2 LASSO回归分析

2.4 ROC 曲线

ROC 曲线显示，UA 水平鉴别眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤最大曲线下面积为0.641，敏感度为64.32%，特异度为67.08；TBIL 水平鉴别眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤最大曲线下面积为0.514，敏感度为47.16%，特异度为55.77%；UA 水平联合TBIL水平预测发生眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的最大曲线下面积(area under curve,AUC)为0.694，敏感度为72.02%，特异度为74.38%。见图3。

图3 ROC曲线

3 讨论

眼眶淋巴瘤占OAL 的50%～60%，其中弥漫性大B 细胞淋巴瘤占23%[2-4]。眼眶弥漫性大B 淋巴瘤属于高级别淋巴瘤，老年人多见，进展快，预后差，易误诊为炎性假瘤[14]。因此，眼眶弥漫性大B 淋巴瘤的早期准确诊断极为重要。本研究发现，血清中UA 和TBIL 水平与眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤发病相关，高水平的UA 和TBIL 可能是眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤发生的危险因素。

眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤病因较为复杂，可能与基因突变、自身免疫性疾病、免疫抑制性疾病以及慢性抗原刺激相关[4]。近期，有研究表明眼眶淋巴瘤患者血清泛炎症miRNA 簇上调[15]，推测相关炎症因子与眼眶淋巴瘤的发生可能相关。早在19 世纪，即有研究[7]描述肿瘤与炎症的关系，炎症反应会促进肿瘤的发生。Vona-Davis等[16-17]提出了UA 可作为炎症介质诱导炎症反应，UA 在进入细胞后可激活丝裂原活化蛋白激酶，激活NF-κB 炎性通路，诱导C 反应蛋白等炎症介质表达。UA 还可以激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3，可激活单核巨噬细胞，其是肿瘤微环境中重要的组成部分[18]。肿瘤的高细胞周转率和肿瘤溶解综合征可能是导致血清中UA 水平升高的原因[19-20]。有研究证实，胆红素会引起小胶质细胞[21]和星形胶质细胞[22]释放促炎细胞因子，星形胶质细胞经胆红素刺激后可在几小时内迅速释放肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和IL-1β，而其释放IL-6 则先经历短时抑制，又在12 h 后出现大量释放[22-23]。另有研究[12]报道，与非黄疸大鼠相比，黄疸大鼠体内表达IL-18 和巨噬细胞炎症蛋白-1 水平升高。这些研究表明胆红素调节了神经细胞中炎症因子的表达。

本研究通过Logistic 回归和LASSO 回归分析发现，血清UA 和TBIL 水平升高是眼眶弥漫性大B细胞淋巴瘤发病的危险因素。血清UA 和TBIL 升高者患眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的可能性是未有以上危险因素者的1.005 6倍和1.097 9倍。本研究提示，血清UA 和TBIL 可能参与了眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的发病。预测模型的ROC 结果显示，UA 结合TBIL 水平鉴别眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的最大曲线下面积为0.694。

综上所述，本研究发现眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者血清UA和TBIL水平较健康对照显著升高，进一步研究分析发现UA 和TBIL 水平升高可能是眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤发病的危险因素，而血清UA 和TBIL 水平升高与炎症密切相关。因此，推测炎症反应可能参与了眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤的发病。本研究首次探讨了血清UA 和TBIL 水平与眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤之间的相关性，但存在一定的缺陷，例如样本例数较少、未进行随访、未充分探讨因果关系以及未深入研究炎症反应影响肿瘤的具体机制。因此，需要进一步扩大样本量来验证血清UA 和TBIL 水平与眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤之间的关系，并探明其影响眼眶弥漫性大B 细胞淋巴瘤病理生理的具体机制。