2型糖尿病并发糖尿病视网膜病变患者的糖化血红蛋白与血脂水平的相关性分析

刘真真 李圣杰 邵明希 邱逸超 任俊 曹文俊

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院检验科 上海 200031)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是工作年龄人群第一位的致盲性疾病[1]。随着经济的快速发展和人民生活水平的提高，糖尿病患者呈现快速增长的趋势。据2013 年国际糖尿病联盟数据统计，全球糖尿病患者已有3.82 亿，而中国是全球排名第一的糖尿病大国[2]。DR 是糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，其患病率随着糖尿病的发病率和疾病持续时间的增长而增长。据估计，全球因DR 导致的视力障碍或失明患者中，超过50%在亚太地区，其中包括51%的失明患者(约424 400 人)和56%的视力障碍患者[3]。

空腹血糖、随机血糖或口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h 血糖是诊断糖尿病的主要依据。如果没有典型的糖尿病临床症状，则必须重复以上检测以明确诊断。理想的检测是同时检测空腹血糖和OGTT 2 h 血糖或糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)。与OGTT 检测相比，HbA1c 更简单易行，结果稳定，变异性更小，不受进食时间和短期生活方式改变的影响。美国糖尿病学会和世界卫生组织已将HbA1c ≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。有研究表明，糖尿病患者的血糖水平、HbA1c 浓度水平与视网膜病变的发生有直接关系[4]，而血脂又是视网膜病变发生的重要危险因素[5]。近年来有研究[6]发现，患有2 型糖尿病患者的HbA1c 水平与其血脂水平具有一定的相关性，但两者的关系仍尚未明确。因此，本文主要通过检测2 型糖尿病并发DR 的患者HbA1c 与血脂水平，进一步探究HbA1c 与血脂水平的含量变化、两者相关性以及对DR 的临床意义。

1 资料与方法

1.1 资料

选取复旦大学附属眼耳鼻喉科医院2019 年10月—2021 年9 月于眼科就诊并诊断为DR 患者293例，其中男性155 例、女性148 例，年龄27～84 岁，平均年龄(56.69±11.71)岁。本研究经复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会批准，研究对象均签署《知情同意书》。

1.2 纳入和排除标准

DR 患者的纳入标准：年龄＞18 岁；我院眼科医师参照《美国眼科学会指南》有关DR 的诊断标准，并经过荧光素眼底血管造影明确诊断为DR 的患者[在彩色眼底照和(或)眼科医师的裂隙灯检查中发现视网膜出血、微动脉瘤、棉絮斑和(或)全视网膜光凝激光瘢痕]。排除标准：其他视网膜疾病(如黄斑变性、视网膜静脉阻塞、病理性近视)、其他眼部疾病(如青光眼、眼外伤、炎症和肿瘤)、肝肾功能不全或其他任何全身性疾病(如急性传染病、自身免疫性疾病或癌症)的患者均排除在外。

1.3 检查

收集所有DR 患者进行视力评估、眼压测量、裂隙灯活体显微镜检查、间接检眼镜眼底检查、眼底照、B 超扫描、光学相干层析成像和荧光素血管造影等临床检查资料。评估并记录所有DR 患者的体重指数(body mass index，BMI)。根据标准化方案，在患者休息5 min 后测量肱动脉血压。高血压定义为收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和舒张压≥90 mmHg。糖尿病病程为诊断时间与此次检查时间之间的差值。同时还记录患者有无糖尿病家族史、高血压病史、药物使用情况(有无使用降糖药、降压药和降脂药物等)、心血管疾病、脑血管疾病和糖尿病肾病以外的肾脏病等临床特征。采集患者空腹(＞ 8 h)状态下肘静脉血5 mL，标本以 3 500 r/min离心10 min，离心后取上清液，并在采样后 2 h 内及时检测。HbA1c 的检测采用高效液相色谱法(糖化血红蛋白分析仪MQ6000，上海，中国)。尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌 酐(creatinine，CREA)和尿酸(uric acid，UA)的检测采用酶比色法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德国)。血清总胆固醇(total cholesterol,CHOL)、甘油三酯(triglyceride,TRIG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense LDL-C,SDLDL-C)的检测采用酶比色法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德国)。血清载脂蛋白A (apoliprotein A,APOA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、载脂蛋白E (apolipoprotein E,APOE)和脂蛋白a (lipoprotein a,LPA)的检测采用免疫比浊法(Roche Cobas 8000C702，曼海姆，德国)。为确保测试结果的可信度，每天进行质量控制分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS 软件进行统计分析(version 23.0;IBM Corp.,Armonk,NY)。符合正态分布的计量资料以均数±标准差，即表示，计数资料以频数、构成比，即n(%)表示。计量资料2 组间的比较采用独立样本t检验，多组间的总体比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验。计数资料采用卡方检验。血脂水平(TRIG、CHOL、HDL-C、LDL-C、APOA、APOB、APOE、LPA、SDLDL-C)与多种临床参数(年龄、BMI、HbA1c、糖尿病病程)的相关性分析采用Pearson 线性相关分析。采用多因素线性回归分析进一步分析HbA1c 与血脂水平的相关性。

我们根据HbA1c 的四分位数间距将DR 患者分为4 组，即1 组(HbA1c＜6.6%)，2 组(6.6%≤HbA1c＜7.5%)，3 组(7.5%≤HbA1c＜8.4%)和4 组(HbA1c ≥8.4%)。比较4 组间的血脂水平及其他临床特征的差异。以1 组(HbA1c＜6.6%)为参照组，通过校正年龄、性别、BMI、有无高血压、有无眼部激光或手术、有无吸烟、有无饮酒、有无口服降压药、有无糖尿病家族史、有无心血管疾病、有无肾脏疾病、有无脑血管疾病等混杂因素，进行多因素Logistic 回归分析。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料

根据纳入和排除标准，本研究共纳入 293 例2型糖尿病并发DR 患者的一般临床资料(表1)。126例(43%)患者具有糖尿病家族史，261 例(89%)患者目前正接受降糖治疗，其中170 例(58%)患者注射胰岛素，165 例(56.3%)患者口服降糖药。

表1 DR患者的临床特征和人口统计学资料

2.2 DR 患者不同HbA1c 亚组间血脂水平的比较

根据HbA1c 的四分位数值将DR 患者分成4组，4 组患者性别比和BMI 差异无统计学意义，1组(HbA1c＜6.6%)患者年龄相比于其他3 组较低，其他3 组间年龄差异无统计学意义。4 组血清血脂比较结果显示，APOA 和SDLDL-C 差异有统计学意义(P＜0.05)，主要表现为APOA 和SDLDL-C 随着HbA1c 水平的升高呈升高趋势(表2)。

表2 DR患者不同HbA1c亚组间血脂水平的比较

2.3 DR 患者HbA1c 水平与各项血脂指标的Pearson相关性分析

Pearson 线性相关分析结果显示，DR 患者的HbA1c 含量与 CHOL(r=0.120，P=0.04)和SDLDL-C(r=0.151，P=0.01)呈正相关，与TRIG (r=0.102，P=0.081)、HDL-C(r=0.025，P=0.672)、LDL-C(r=0.067，P=0.25)、APOA(r=0.071，P=0.226)、APOB(r=0.099，P=0.091)、APOE(r=0.103，P=0.079)和LPA(r=-0.046,P=0.43)无明显相关(表3)。

表3 DR患者的HbA1c与血脂指标的相关性分析

2.4 调整混杂因素后DR 患者HbA1c 水平与各项血脂指标的相关性分析

通过调整性别、年龄、BMI、BUN、CREA、UA、糖尿病病程、有无糖尿病家族史、有无胰岛素注射、有无口服降糖药、有无眼部激光或手术史、有无吸烟、有无饮酒、有无高血压病史、有无口服降压药、有无口服降脂药、有无心血管疾病、有无肾脏疾病和有无脑血管疾病等混杂因素，多重线性回归分析结果显示，DR 患者的TRIG、CHOL、APOB、APOE和SDLDL-C与HbA1c含量相关(表4)。

表4 调整混杂因素后DR患者的HbA1c水平与血脂指标的相关性分析

2.5 多因素Logistic 回归分析

以1 组，即HbA1c＜6.6%亚组为参照组，通过校正年龄、性别、BMI、有无高血压、有无眼部激光或手术、有无吸烟、有无饮酒、有无口服降压药、有无糖尿病家族史、有无心血管疾病、有无肾脏疾病、有无脑血管疾病等混杂因素，进行多因素Logistic 回归分析。结果发现：APOA、TRIG、CHOL、APOB和SDLDL-C 是DR 体内HbA1c 水平进行性升高的独立危险因素(表5)。

表5 血脂水平在HbA1c水平进行性升高中的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究结果显示，不同HbA1c 水平组间的APOA 和SDLDL-C 差异有统计学意义，主要表现为APOA 和SDLDL-C 随着HbA1c 水平的升高呈升高趋势。相关性分析结果显示，DR 患者的HbA1c 含量与CHOL 和SDLDL-C 呈正相关；调整性别、年龄、BMI 等混杂因素后，多重线性相关分析结果显示HbA1c 含量与TRIG、CHOL、APOB、APOE 和SDLDL-C 脂质水平呈正相关。以上结果表明，2 型糖尿病继发的DR 患者体内的HbA1c 含量与其血脂水平存在较强的正相关性。国外的一些研究，如Katz等[6-7]也发现类似的结果，表明DR 体内糖代谢与脂质代谢间相互影响，在DR 的发生和发展中均起到重要作用。

DR 的发病机制较为复杂，长期慢性高血糖是其发病基础和重要始动因素，但DR 确切的发病机制尚未清楚。目前已有较多研究[8-11]认为，不同的代谢途径参与了DR 早期微环境的破坏，包括蛋白激酶C 的激活、多元醇途径亢进、氧化应激增加、能量代谢和炎症等。除上述因素外，脂质代谢在DR的发病和疾病进展中也起到一定的重要作用。首先，脂肪酸调节功能在DR 中起重要作用。Gong等[12]也证实了脂肪酸及其酶代谢物在新生血管性眼病中的作用。其次，脂质代谢与 DR 的炎症状态有关，主要表现在炎症标志物的基因表达增加[13]。此外，多项研究[14-16]还发现炎症标志物、脂质代谢和糖尿病并发症(包括糖尿病肾病和糖尿病神经病变)之间存在正相关关系。第三，脂质氧化可能介导糖尿病患者的氧化应激，导致DR 的发生和发展[17-18]。由此可见，脂质代谢直接或间接地参与了DR 的发生和疾病进展。

HbA1c 水平是美国糖尿病协会和世界卫生组织推荐用于诊断糖尿病患者的过去2～3 个月的平均血糖浓度的指标[19]。与空腹血糖相比，该指标在诊断DR 方面表现出较高的准确性[20]，也被认为是在糖尿病早期并发症中疾病诊断准确性良好的指标[21]。目前已普遍认为HbA1c 是DR 的危险因素，Alvarez-Ramos等[22]的研究表明，HbA1c 每升高一个百分点，发生DR 的风险就增加58%。HbA1c 与DR 之间呈线性关系，且HbA1c 是唯一与DR 的发生和进展相关的因素[23]。

近年来，已有许多大规模的临床研究和流行病学调查研究表明，脂质是DR 发病的重要危险因素。Van等[24]的研究显示，包括CHOL、TRIG、LDL-C在内的血清脂质与DR 有关。涉及近1 100 例DR 患者的一项研究[25]表明，HDL-C 与增生型DR 之间以及TRIG 与非增生型DR 之间存在较强的相关性。此外，一项来自澳大利亚眼科研究中心的临床研究[26]结果表明，APOA、APOB 的浓度增加与DR 风险增加相关。

目前，国内外关于DR 患者体内两者之间的关联研究较少且结果存在不一致性。2017 年的一项关于HbA1c 对1 型糖尿病青少年和青年人群血脂影响的队列研究结果显示，HbA1c 水平的增加与LDL-C和非HDL-C 水平的增加有关，且随着年龄的增长，HbA1c 对LDL-C 和非HDL-C 影响更大[6]。Li等[7]涉及13 000 多名受试者的大样本量研究表明，脂质代谢与葡萄糖代谢之间存在复杂的遗传调控和代谢相互作用，表现为正相关的代谢关系。但仍有研究[22]表明，血脂与HbA1c 间无显著相关性，造成与本研究结论不相符的原因可能是该研究纳入的所有受试者均为1 型糖尿病的DR 患者，而本研究纳入的人群为2 型糖尿病的DR 患者。另外，该研究样本量较少，仅150 例，且均为居住在某一区的人群，因此不能排除种族和区域的影响所造成的偏差。此外，从基因层面上来看，全基因组关联分析已经确定了95 个基因座的单核苷酸多态性与血脂密切相关，可以较大程度上解释血脂变化，血脂异常与升高的血浆葡萄糖水平和胰岛素抵抗密切相关[27]。

我们的研究也存在一定的局限性。首先，该研究是一个单中心研究，结果可能不适用于其他地区和种族的人群。其次，未对本研究人群进行严格的饮食方式和生活方式的调查，不能排除此混杂因素对本次结果造成偏倚。最后，本研究中各因素间相关系数值相对较小，因此，关于HbA1c 与血脂之间的关联，有待更多大样本量的多中心研究来进一步证实。

综上所述，2 型糖尿病继发的DR 患者体内的HbA1c 含量与其血脂水平存在较密切的关联，表明DR 体内糖代谢与脂质代谢间相互影响，在DR 的发生和发展中均起到重要作用。因此，对于此类患者在降糖治疗的同时有必要加强血脂水平的控制，从而有效预防或延缓2型糖尿病患者DR的发生和发展。