基于VOSviewer可视化分析胃癌免疫治疗的研究热点与前沿

陈桂金，林薇，张超晖，朱碧纯，赵丽红

温州医科大学 图书馆（期刊社），浙江 温州 325035

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。据WHO国际癌症研究机构发布的2020 年数据显示，胃癌的新发病例数和死亡病例数分别居全球肿瘤的第5和第4位[1]。我国是胃癌大国，新发病例和死亡病例分别占全球的44%和49%，均处于全球较高水平[2]，每年因胃癌死亡例数在我国所有恶性肿瘤中居第3 位[3]。胃癌5年生存率仅35.1%，低于恶性肿瘤5年生存率平均水平[4-5]。手术切除、放疗、化疗等是胃癌的主要治疗方式。发病早期及可切除的胃癌，手术切除可根治，但大部分胃癌患者确诊时已是晚期[1，6]，初诊时失去了根治性手术机会，以药物治疗为主。传统化疗药物疗效有限，抗HER2抗体等靶向药物选择有限[7]，仅能针对胃癌总人群的10%～12%[8-9]。肿瘤免疫治疗通过增强或恢复机体免疫系统功能，加强对肿瘤细胞的识别能力并予以清除，已成为多种癌症治疗的重要组成部分[10-11]。近年来，免疫治疗在胃癌中取得了较大的进展，不仅可改善患者的预后及生活质量，且突破治疗瓶颈，已逐渐成为胃癌一线标准治疗药物[4]。本研究通过对Web of Science（WOS）核心合集中科学引文索引扩展版（science citation index expanded, SCIE）数据库收录的2018年1月1日至2023年7月6日的胃癌免疫治疗文献进行可视化分析，展现此领域的研究发展变化以及近年来的研究热点和前沿，为后续研究提供思路和参考。

1 资料和方法

1.1 文献数据来源和检索策略 选取WOS核心合集中的SCIE数据库，采用高级检索方式。检索策略为：[TI=（gastric cancer）OR AK=（gastric cancer）] AND [TI=（immunotherapy）OR AK= （immunotherapy）]，TI为文献篇名，AK为作者关键词。其中胃癌由“gastric cancer”及其相关同义词表示；免疫治疗由“immunotherapy”（免疫疗法）、“immune checkpoint inhibitor”（免疫检查点抑制剂）、“cell therapy”（细胞疗法）、“vaccine”（疫苗）、“antibody”（抗体）等相关词和同义词表示。文献索引时间设为2018年1月1日至2023年7月6日，文献类型设为研究论文（article），语种限定为英语，检索日期为2023年7月6日。

1.2 文献的选取与排除标准 文献的选取标准：主题与胃癌免疫治疗相关。排除标准：主题与胃癌免疫治疗无关或无法评价，研究性论文（article）之外的其他文献类型。

1.3 数据处理及分析 筛选后共得到878篇文献，将选取的文献导入EndNote，并完善文献信息，补充缺项。使用WOS、InCite、Excel对文献的出版年、国家、机构等进行统计，分析胃癌免疫治疗领域的发文情况、主要研究国家和机构；将文献导入 VOSviewer软件（版本号1.6.18.0），提取文献的作者和关键词，对关键词的同义词、近义词等情况，作者的全称、缩写等情况进行适当的合并处理，对关键词和作者进行词频统计和可视化分析；总结该领域的研究进展，分析研究热点和研究趋势。

2 结果

2.1 年度发文情况分析 2018年至2022年，胃癌免疫治疗的年发文数量总体呈快速上升趋势（2023年因数据不全不作比较），其中2019年的论文量增长最快，较2018年增长了86.36%，2020年增速最低，为46.34%，见图1。说明胃癌免疫治疗在近六年来越来越受到关注，是胃癌治疗的热点研究主题。

图1 2018—2023年胃癌免疫治疗WOS论文年发文量变化趋势（截至2023年7月6日）

2.2 发文国家/地区分析 2018 年1 月1 日至2023年7月6日，全球共56个国家/地区在该领域有WOS论文产出，发文量排第1的是中国（551篇，60.93%），但其篇均被引频次为14.17，相对较低；日本排第2位（166篇，18.91%），美国排第3位（134篇，15.26%）。中国、日本和韩国在该领域的WOS论文共计730篇，占比高达83.14%，说明东亚地区国家对该领域的研究关注度很高。见表1。

表1 2018—2023年胃癌免疫治疗WOS论文产出排名前10的国家/地区

2.3 机构分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共792所机构对该领域有发文贡献，发文量排前三的机构依次是日本国立癌症中心（61篇）、复旦大学（48篇）、首尔大学（40篇）。发文量排前15的机构中，中国的机构最多，有7个，其次是韩国，有5个，但中国机构WOS论文的篇均被引频次均较低。见表2。

表2 2018—2023年胃癌免疫治疗WOS论文产出排名前15的机构

2.4 作者分析 2018年1月1日至2023年7月6日，全球共有5 366位作者在该领域有WOS论文产出，论文数排前5 的依次是日本国立癌症中心的Shitara Kohei（41篇）、日本爱知癌症中心的Muro Kei（28篇）、延世大学的Chung Hyun Cheol（26篇）、北京大学肿瘤医院的Shen Lin（22篇）、成均馆大学的Lee Jeeyun（22篇）。见表3。

表3 2018—2023年胃癌免疫治疗WOS论文产出排名前10作者

图2 2018—2023年胃癌免疫治疗领域WOS论文核心作者合作网络

2.5 关键词分析

2.5.1 关键词词频分析：用Vosviewer、Excel对878 篇文献的关键词进行提取、合并处理和统计。总计1 119个关键词，出现频次最高的关键词频次为674，根据普莱斯定律K=0.749计算出K值为19.45，故出现频次≥20的关键词为该领域的核心关键词，共29个，见表4。除胃癌、免疫治疗外，prognosis（预后）的出现频次最高，排第3，tumor microenvironment（肿瘤微环境）、PD-L1表达与肿瘤免疫治疗疗效/预后密切相关[22]，其出现频次分别排第6和第8，核心关键词中还有immune microenvironment（免疫微环境）、tumor mutation burden（肿瘤突变负荷）、biomarker（生物标志物）、predict（预测）、immune-related adverse events（免疫相关不良事件）等多个肿瘤免疫治疗疗效/预后相关的词，可见免疫治疗的疗效/预后及相关预测标志物或方法是该领域最受关注的热点。免疫检查点抑制剂、纳武单抗、chemotherapy（化疗）、anti-PD-1 therapy（抗PD-1治疗）、派姆单抗的出现频次分别排第4、第5、第7、第9和第12，表明免疫检查点阻断，尤其是PD-1抑制剂，是胃癌免疫治疗的主要方法，PD-1抑制剂及其与化疗的疗效对比，或两者联合用药是该领域的重要研究热点。其他较受关注的研究热点还有CAR-T cells（CAR T细胞免疫治疗）、apatinib（阿帕替尼）联合治疗等。advanced gastric cancer（晚期胃癌）和 esophagogastric cancer（胃食管结合部癌）患者是该领域比较关注的人群。

表4 2018—2023年胃癌免疫治疗领域WOS论文的高频核心关键词

2.5.2 关键词聚类分析：对出现频次≥9 的60个（占5.36%）关键词进行共现聚类分析，获得6个聚类，见图3。通过比较发现，出现频次较高的关键词，其连接强度也较强。高频次和高连接性关键词在一定程度上可反应某领域的研究热点和前沿。基于聚类结果，该领域主要研究主题如下：①聚类1：PD-1抑制剂与化疗/靶向治疗在晚期胃癌、胃食管结合部癌治疗中的疗效比较或联合治疗效果研究，主要关键词包括化疗、抗PD-1治疗、晚期胃癌、胃食管结合部癌、派姆单抗、efficacy（效力）、阿帕替尼、camrelizumab（卡瑞利珠单抗）、靶向治疗等；②聚类2：胃癌免疫治疗的预后研究，主要关键词包括胃癌、免疫治疗、预后、肿瘤微环境、LncRNA、免疫微环境、肿瘤免疫负荷等；③聚类3：免疫检查点抑制剂的疗效和安全性及相关的预测生物标志物研究，尤其是纳武单抗，主要关键词包括免疫检查点、纳武单抗、预测、survival（生存）、predictive biomarker（预测生物标志物）、免疫相关不良事件等；④聚类4：不同分子亚型胃癌的免疫治疗研究，主要关键词包括PD-L1、microsatellite instability （微卫星不稳定性）、EBV、CAR-T细胞、DMMR等；⑤聚类5：PD-1/PD-1抑制剂对HER2+胃癌和食管癌的治疗；⑥聚类6：胃癌免疫检查点、免疫相关生物标志物的生物信息学分析。

图3 2018—2023年胃癌免疫治疗领域WOS论文高频关键词共现聚类视图

2.5.3 关键词趋势分析：Vosviewer的标签视图功能可在进行关键词的共现分析时叠加时间因素，反映研究主题的变化趋势。图4 为该领域出现频次≥4的关键词（149个，占13.05%）的标签视图，节点颜色越深，代表该关键词出现的平均时间越早；颜色越浅，代表该关键词的平均出现时间越晚。可见CAR-T细胞、过继性细胞疗法、疫苗出现的平均时间较早，之后是PD-L1、派姆单抗、PD-1、纳武单抗、免疫检查点抑制剂、化疗、抗PD-1治疗、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗等，可见近六年来的胃癌免疫治疗由过继性细胞疗法、疫苗疗法转向以免疫检查点抑制剂为主的治疗，尤其是PD-1抑制剂，除此之外，化疗、抗血管生成靶点药物与免疫治疗的联合、新辅助免疫治疗在胃癌治疗中逐渐受到关注；微卫星不稳定、免疫相关不良反应、生物标志物、预测性生物标志物、肿瘤突变负荷、生存、肿瘤微环境、预测、预后、免疫微环境、LncRNA等关键词出现的平均时间较晚，说明疗效和预后的预测及相关的生物标志物越来越受到关注，是该领域当前和今后的重要研究方向。

3 讨论

胃癌是世界范围内发病率和病死率都很高的恶性肿瘤，我国是胃癌大国。免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗手段，在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展。本研究对2018年1月1日至2023年7月6日被Web of Science核心合集索引的878篇胃癌免疫治疗文献进行了可视化分析，从发文趋势、国家、机构、作者合作、关键词词频和共现聚类等角度探索该领域近六年来的热点与前沿。

从发文趋势分析可以看出，在近六年来全球对该领域的关注度持续升高。从论文数量最多的国家、机构和作者可以看出，胃癌免疫治疗的研究中心主要在中国、日本、韩国等东亚地区国家，这可能与东亚地区国家胃癌的高发病率和病死率有关[1]。日本、韩国的研究人员在该领域的合作比较密切，中国研究人员虽在该领域发文最多，但研究人员之间的合作较松散，国际化合作较少，论文影响力也相对较低。中国作为胃癌高负担国家，应加强国际间合作研究。

关键词词频和聚类可视化分析可以呈现该领域的研究热点及前沿。本研究从关键词词频分析和共现聚类分析均可以看出，目前胃癌免疫治疗的主要方式是免疫检查点阻断；免疫检查点抑制剂单药治疗或其与化疗/靶向药物的联合治疗是该领域的研究热点，日本和韩国是这些热点的研究中心。随着PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物的临床应用，免疫治疗疗效、预后的预测越来越受到关注，并聚焦于生物标志物及其检测分析方法、预测模型等，可能是该领域未来的研究趋势之一，中国学者较关注该方面的研究。

综上所述，免疫检查点抑制剂及其与化疗/靶向药物的联合、免疫治疗疗效及预后的预测和相关生物标志物的研究是该领域的热点和前沿。本研究不足之处在于仅检索了WOS核心合集，文献来源单一，纳入分析的文献不够全面，结果可能存在偏差。在未来的研究，可选取搜索多个文献数据库，纳入多语种文献，扩大样本量，多个可视化分析工具结合，拓宽可视化视角，对该领域进行更全面、客观、精确的分析。