胃癌合并肌少症患者的综合防治策略

蒋智轩，邵建灿，高泽侃，支怀庆，沈擎正，沈贤

1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 胃肠外科，浙江 温州 325027；2.温州医科大学附属第一医院 胃肠外科，浙江 温州 325015

尽管全球胃癌发病率呈现下降趋势，但由于人口老龄化，胃癌患者基数仍在不断增加，2020年全球新发胃癌患者近108万，成为全球发病率第五的癌症[1]。不同地区和性别之间胃癌发病率存在差异，亚洲地区尤其是东亚地区的发病率最高，男性相较于女性更容易患胃癌，其发病率约为女性的6倍[1]。随着年龄的增长，胃癌的发病率逐渐上升，尤其在 60～70岁人群中发病率最高[2]。胃癌的病死率在癌症中排第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和肝癌，尽管相较于2018年排名有所下降，但胃癌死亡人数仍在不断增加，占2020年全球癌症死亡人数的77万[1]。

肌少症是一种与年龄相关的骨骼肌量减少和肌肉力量丧失的进行性全身性骨骼肌疾病，常伴随着体能下降和（或）肌肉功能受损[3-4]。肌少症的病因一部分是由于肌肉生长发育所必需的营养物质缺乏和运动缺乏引起的，另一部分可能与遗传和环境因素有关，如人体内的激素紊乱、线粒体功能障碍 等[4]。一般来说，从中年开始，人体内的肌肉质量和数量开始下降，到65～80岁时达到顶峰[5]。由于世界人口老龄化问题的加重，肌少症的发病率越来越高，预计全球肌少症患者将从2010年的5 000万例增至2050年的2亿例[6]。

胃肠道是人体吸收包括肌肉生长所必需的营养物质的主要途径。胃肠道肿瘤由于其特殊性，往往伴随着营养物质摄入的减少，使其肌少症的发病率较高，研究表明肌少症在胃癌患者中的发病率高于一般人群[7]。肌少症患者因肌肉质量和数量的减少而导致其营养状况和免疫状况的降低，从而增加患癌的风险。癌症患者本身由于肿瘤细胞的过度分解代谢、炎症反应等特性而容易发生肌少症，并且其在癌症的临床诊治过程中，接受包括化学治疗、手术治疗、免疫治疗等在内的治疗方法也易发生肌少症。胃癌和肌少症两者之间存在复杂的相互关系。笔者主要从胃癌合并肌少症患者的诊治过程角度出发，分析相关的防治策略。

1 不同肌少症诊断标准和诊断方法的分析

1.1 亚洲肌少症诊断标准 亚洲肌少症工作组（the Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS）2019年的共识中关于肌少症的定义是基于年龄相关的肌肉质量损失，加上肌肉力量低下和（或）身体体能表现低下，该诊断标准有助于确定肌少症的存在和严重程度[5]。具体来说，满足肌肉质量损失即可诊断为可能的肌少症，当在满足肌肉质量减少的基础上满足肌肉力量低下和身体体能低下表现中的一项即可诊断为肌少症，同时满足三项则诊断为严重的肌少症[5]。该共识对肌少症的具体诊断标准为：低肌肉力量定义为男性握力＜28 kg，女性握力＜18 kg；低体能表现：6米步速＜1.0 m/s、5次椅子站立试验≥12 s或者简易机体功能评估法（short physical performance battery, SPPB）评分≤9；根据身高调整的肌肉质量：双能X射线吸收测定法（dual-emission X-ray absorptiometry,DXA）显示男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2或者生物电阻抗法显示男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；而肌少症的筛查标准为：男性小腿围＜34 cm，女性小腿围＜33 cm，简易五项评分问卷（SARC-F）结果≥4，或者肌少症评估表（SARC-CalF）结果≥11[5]。

1.2 欧洲肌少症诊断标准 2018 年欧洲老年人肌少症工作组（the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2）发布了新的共识，与AWGS2019不同的是，以低肌肉力量代替肌肉质量丢失作为肌少症诊断的首要条件[5-6]。他们提出当患者存在低肌肉力量时，即为可疑的肌少症人群，需要通过肌肉质量和身体体能表现进一步确诊[8]。相较于AWGS2019，EWGSOP2对于肌肉质量和身体体能表现的截断值更加严苛：低肌肉力量定义为男性握力＜27 kg，女性握力＜16 kg；低体能表现为6 米步速＜0.8 m/s[6]。亚洲地区和欧洲地区关于肌少症诊断标准的差异性给肌少症的临床工作开展增加了困难。虽然两个地区的共识关于肌少症的诊断标准不一致，但诊断时的具体要素是一致的。

1.3 影像组学在肌少症诊断中的应用 不管是EWGSOP2或是AWGS2019推荐的肌少症诊断标准，对于一些无法配合或无法开展检测的瘫痪或急危重患者，均无法有效进行评估，用于测量肌肉质量的DXA和生物电阻抗常用于研究，而未在临床开展。相比之下，超声、MRI和CT等影像学检查方法显示出独特的优势，是当前用于诊断肌肉质量和数量的新兴工具[8]。作为一项易重复、无辐射、便于携带的影像学工具，超声备受关注。尽管目前有关上下肢体不同肌肉部分和肌少症之间的关系已开展大量研究，但关于反映全身肌肉质量的最佳肌肉群和临床截断值仍存在共识不足的问题，常被选择的肌肉为股四头肌[8-9]。MRI同样作为无辐射的影像学检查工具，最大优势就是通过MRI不同序列能够轻松地将脂肪和肌肉分离出来进行精准的骨骼肌测量，但存在成本较高和采集时间长的缺点[9]。已有研究在类风湿性关节炎患者中运用MRI测量大腿肌肉的横截面积来鉴别肌少症[10]。CT具有普遍性和易重复性，用于肿瘤和各种疾病的分期和随访，便于前瞻性或者回顾性评估肌少症，而无需额外的扫描[9]。CT可以通过不同阈值（肌肉组织：-29～+150 Hu，脂肪组织：-190～-30 Hu）在分割期间仅获得单一的组织成分[11]。目前基于CT图像诊断肌少症的主流节段选择为L3（第三腰椎），选择骨骼肌指数（骨骼肌面积/身高2）作为评估肌肉质量的参数，截断值为男性52～55 cm2/m2，女性39～41 cm2/m2[11]。选择不同的节段，相关的截断值也存在差异性。无论是超声、MRI还是CT，测量肌肉质量的截断值尚未达到共识，大多处于研究阶段，临床应用很少。

影像组学是从影像学检查方法中高通量地提取大量影像信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，对海量影像数据进行更深层次的挖掘、预测和分析的技术[12-13]。CT图像不仅包含肌肉的质量和脂肪的质量，还包含许多肉眼难以识别的其他信息，比如肌肉脂肪浸润情况、肌肉组织的形态差异 等[14]。尽管这些改变难以通过肉眼来区分，但可以通过影像组学对特定区域特征参数的提取，使其转化为一种量化和数字化的影像组学特征参数来体现。ANCONINA等[15]在食管腺癌患者中运用PET/CT提取肌肉影像组学的特征参数构建相关模型来预测生存预后。但是目前大多数研究直接尝试从影像组学特征到肌少症诊断的跨越，即通过单一的骨骼肌质量来诊断肌少症，缺乏肌肉力量和身体体能表现相关的数据，直接运用肌肉的影像特征建模将会导致过高地估计影像组学的效能从而影响结果。

1.4 深度学习在肌少症诊断中的应用 不管是简单的影像图像计算肌肉质量还是影像组学提取特征参数，都需要对影像图像进行肌肉区域的勾画（或者分割）。肌肉区域人工勾画是一件费时费力的事情，训练有素的技术人员也需要10 min以上才能完成一个水平的肌肉区域勾画。而且不同技术人员勾画同一图像或者同一技术人员勾画不同图像时，其结果均存在偏倚。因此，有研究者提出用机器学习来代替人工进行肌少症诊断的想法。

深度学习是机器学习领域中一个新的研究方向，近年来提出的卷积神经网络作为深度学习中优秀的图像处理结构，可以通过学习大量给定图像数据中的特征层次结构来完成对图像的分类或者分 割[16-17]。例如U-Net作为卷积神经网络中的一种结构，因其在医学图像处理领域的出色表现而被广泛关注[18]。HWANG等[19]基于全腿X平片的肌肉分割和定量数据通过U-Net的自动肌肉分割深度学习模型来构建肌少症的筛查模型，其AUC为0.926，展现出良好的筛查能力。深度学习在肌少症诊断中的应用前景巨大。

2 肌少症对胃癌不同治疗方法的影响

目前胃癌的主要治疗方式分为手术治疗、化学治疗、免疫治疗等[20]。手术治疗根据临床分期的不同通常分为内镜下切除术和D2淋巴结清扫范围下的胃癌根治术[20]。化学治疗根据临床分期分为晚期胃癌患者的姑息性化学治疗、新辅助治疗和胃癌根治术后的辅助化学治疗三种[20]。免疫治疗作为胃癌治疗的新型手段，近年来也受到重视。肌少症对胃癌的治疗存在一定的影响。

2.1 肌少症对胃癌手术治疗的影响 肌少症人群往往存在更多更严重的术后并发症[21]。内镜黏膜下剥离术是早期胃癌的主要手术方式之一。有研究显示，肌少症患者在接受内镜黏膜下剥离术后更容易产生常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）≥2级的不良事件[22]。对于进展期胃癌的D2淋巴结清扫范围下的胃癌根治术来说，一项纳入了11项研究的Meta分析结果显示，术前肌少症会显著增加总术后并发症的发生风险，同时增加严重并发症（Clavien-Dindo分级≥III）的发生风险，包括肺炎、梗阻等在内，但未增加术后胃排空延迟、腹腔感染、吻合口漏的风险。CHEN等[23]表示在腹腔镜辅助胃癌手术中，肌少症依旧会增加术后短期并发症发生的风险[23]。由于外科手术对人体的打击，容易导致人体内骨骼肌的丢失，最近的研究表明，术后骨骼肌的丢失与不良预后有关[24]。有研究将不同的胃癌术式进行比较，结果显示选择Billroth-1和保留最大胃容量的术式有着更少的骨骼肌减 少[25]。因此，对于胃癌合并肌少症的患者来说，在保证切缘阴性的前提下应尽量选择保留最大胃容量的术式，有助于营养的摄入和肌肉的保存。

2.2 肌少症对胃癌化学治疗的影响 合并肌少症的胃癌患者在接受化疗时，往往会表现出化疗毒性的增加和化疗反应的降低，同时化疗药物会加剧骨骼肌的丢失，两者呈现恶性循环[26]。肿瘤化学治疗毒性的增加会导致药物剂量的减少和给药周期的延迟即化疗耐受性降低，导致该现象的一个合理解释为，通常对于化疗药物剂量的选择与体表面积（身高与体质量）有关，其中体质量包括肌肉和脂肪，但是脂肪含量相较于体质量来说是难以测量的[26]。有研究显示，肌少症性肥胖相对于非肌少症性肥胖来说，预测化疗毒性反应的效能更高[27]。因此，肌肉相较于体质量来说，有着更好的优势。化疗可以提高局部晚期不可切除或者转移性胃癌患者的生存率和生活质量[20]。有研究显示在接受Capox方案治疗的晚期胃癌患者中，肌少症与生存或治疗相关的毒性无关[28]。但是另一项研究却显示骨骼肌质量低的胃癌复发患者在接受化疗时更容易发生3级以上的不良反应[29]。对于新辅助治疗来说，有研究推荐使用肌少症来作为胃癌新辅助化疗剂量限制性毒性的预测指标[30]。亚洲人群可以从术后辅助化疗中受益，改善生存率，而非亚洲人群生存率并未提高[20]。爱斯万（S-1）是胃癌术后辅助化疗的一线治疗药物[20]，低肌肉质量的胃癌患者会导致S-1的毒性反应增加而导致给药不足[31]。无论是S-1剂量减少或者给药周期的延迟都容易导致胃癌根治术后的生存不良[32]。研究显示化疗药物本身会引起肌肉质量丢失（特别是男性），从而导致不良的生存预后[33]。纳武利尤单抗是一种PD-1/PD-L1通路抑制 剂，是胃癌的靶向治疗药物之一[20]。有研究显示较低骨骼肌质量的晚期胃癌患者接受纳武利尤单抗后，无进展生存期（progress free survival, PFS）更短[34]。

2.3 肌少症对胃癌生存预后的影响 尽管目前胃癌的多模式治疗取得了进展，但由于胃癌的高复发性，使其生存预后形势依旧严峻。生存预后主要包括总生存期（overall survival, OS）、PFS和疾病特异性生存期（disease special survival, DSS）三 类。研究显示，肌少症是胃癌患者生存预后不良的独立危险因素[35-36]。一项meta分析结果显示低肌肉质量胃癌患者的OS（HR=1.81）和DSS（HR=1.58）显著较低[35]。另一项研究结果也显示低肌肉质量与OS（HR=2.02）和PFS（HR=1.97）有关[36]。因此，合并肌少症的胃癌患者生存预后不良。

3 胃癌合并肌少症的治疗方法

运动疗法和营养疗法是目前最重要且研究最充分的肌少症治疗方法[37]。胃癌患者在肿瘤进展期间或者是诊疗过程中往往会产生肌肉的丢失，这已被证实与不良预后有关[35-36]。因此，在胃癌合并肌少症患者中，不管接受手术治疗或者是非手术治疗，都推荐结合运动疗法和营养疗法同时进行干预。

3.1 胃癌合并肌少症的运动疗法 研究表明，运动可以通过改善肌肉质量、力量和体能表现来改善和治疗肌少症[38]。阻力训练（resistance training,RT）对肌肉质量会产生显著的积极影响[39]。一项Meta分析研究了不同运动模式对肌少症的影响，结果显示，RT比全身振动训练（whole body vibration training, WBVT）更有益于改善肌少 症[40]。另一项针对RT的研究得出了类似的结论，RT对身体脂肪含量、握力、步速、膝关节伸展力量和起床试验等方面都有明显的积极影响，但与骨骼肌质量、腿部肌肉质量和阑尾骨骼肌质量无关[41]。有氧训练也是目前常用的运动模式之一，适度的有氧运动可以改善肌肉力量，但其作用有限[42]。RT通过增加肌肉蛋白的合成和肌纤维的大小来改善肌少症患者的肌肉力量和体能表现[43]。总的来说，推荐混合训练即RT结合有氧训练来改善和治疗肌少症，这比单一的训练方式（RT、WBVT或有氧训练）可以更好地增加肌肉质量、肌肉力量和体能表现。混合训练也具有显著的缺点即易受伤、依从性差等。如何让合并肌少症的胃癌患者进行更加规范化的运动疗法，需要进一步的研究达成共识。

3.2 胃癌合并肌少症的营养疗法 营养疗法通过干预骨骼肌减少从而改善预后，营养疗法相较于运动疗法具有更好的依从性和耐受性等优势。口服营养补充（oral nutritional supplements, ONS）被用来提供营养丰富、高能量的液体，可以制成饮料或添加到饮料和食品中，对于确定为营养不良或不能通过正常饮食满足其能量需求的合并肌少症的胃癌患者来说，建议使用ONS[44]。研究表明，在术前5～7 d进行精氨酸、核苷酸、ω-3脂肪酸等免疫调节物质增强的ONS可以明显改善患者的营养状况，以改善患者预后[45]。一项针对胃癌术后口服ONS作用的随机临床试验表明，出院后接受ONS补充的胃癌患者，发生骨骼肌丢失更少，对化疗的耐受性更高，生活质量更高[46]。超过1周无法进食或者超过1～2周能量摄入量低于需求量的60%，需要进行人工营养干预，包括肠内营养（enteral nutrition,EN）和肠外营养（parenteral nutrition, PN）[44]。EN和PN均可以通过提高患者的营养水平来改善肌肉状况从而进一步改善预后，但是PN对胃肠道会产生影响，如减少刷边水解酶、微绒毛高度和营养转运蛋白活性，与细菌易位和肠道功能恢复有关[47]。因此，EN比PN更符合生理状况，在围手术期比PN更有优势，只有在无法进行EN或者EN不能够获得足够营养的情况下，应尽早给予PN[48]。在胃癌患者的围手术期营养管理方面，包括谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、核苷酸和精氨酸在内的免疫营养物质，近年来越来越受到重视，前两者主要通过肠外途径即PN获得，后两者通过EN极易获得[49]。谷氨酰胺可以增强肌肉蛋白质的合成和减少肌少症损失。研究表明，谷氨酰胺通过改善胃肠道黏膜屏障功能，提高MMP-2和MMP-9水平，这两种物质可以影响胃癌的进展[49-50]。 ω-3脂肪酸是一种多不饱和脂肪酸，主要存在于鱼油中，ω-3脂肪酸可以通过减少炎症因子来减少炎症反应和调节免疫反应[49]。已有研究证明ω-3 脂肪酸可以提高术后肠内营养耐受性和减少术后并发 症[51]，但是另一项研究显示两者并没有相关性[52]。有研究表明，每日补充必需氨基酸、乳清蛋白和维生素D，可以增加或维持骨骼肌质量和保持低体质量，有助于加速肌肉恢复和生长，并提高运动表 现[53]。因为必需氨基酸和乳清蛋白是肌肉合成代谢的关键因素，而维生素D则对于骨骼健康和肌肉生长具有重要作用[53]。

综上所述，胃癌由于营养摄入量减少，合并肌少症的概率高于一般恶性肿瘤。肌少症和胃癌的生存预后和诊疗的不良反应（包括术后并发症）已被大量研究证明具有相关性，因此，临床医师在胃癌诊治过程中同时需要关注患者的肌少症情况。尽管目前肌少症的诊断方法从传统的人工检测到机器学习均已开展研究，但是诊断要素和诊断截断值尚未达成共识，还需要开展更加完善的临床研究。运动疗法和营养疗法已被证明可以用于改善胃癌患者的肌少症。目前还需要更加完善的研究来探索更加有效和更有意义的肌少症干预方案。