辛可宁-方酰胺催化剂的合成及应用

赵梅梅,杜 漠,高艳蓉,唐文强*

(1.陕西国际商贸学院,陕西 西安712046;2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心,陕西 西安712046)

不对称催化是合成手性化合物最有效的方法之一[1-2]。其中,设计合成高选择性、高催化活性的手性有机小分子催化剂在不对称合成中起到关键作用[3-4]。作为一类经典的手性有机小分子催化剂,手性方酰胺具有较强的酸性及氢键供体能力[5-6]。近年来,基于各种手性方酰胺类催化剂的设计合成及其在不对称催化领域的应用备受关注[7-9]。文献[10-14]报道,金鸡纳生物碱衍生的手性方酰胺类催化剂在不对称催化反应中显示出优异的催化性能及选择性。辛可宁属于金鸡纳生物碱家族的一员,其结构中含有5个手性中心[15]。目前,辛可宁衍生的手性催化剂已广泛应用于不对称催化反应体系研究中[16-17]。

作者在前期不对称催化研究[18]的基础上,合成一种结构新颖的具有C2对称结构的辛可宁-方酰胺催化剂(1),并将其应用于催化β-硝基苯乙烯(4)与乙酰丙酮(5)的不对称 Michael 加成反应,得到3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6)。

1 实验

1.1 试剂与仪器

方酸二乙酯(3)、β-硝基苯乙烯(4)、乙酰丙酮(5),纯度均为99%,上海泰坦科技股份有限公司;9-氨基-(9-脱氧)表辛可宁(2),参照文献[13]方法合成。

AV400型核磁共振仪,德国布鲁克;UGS型质谱仪,美国沃特斯;LC-10AT型高效液相色谱仪(检测器:SPD-10AVP Plus,紫外可见光检测),日本SHIMADZU;大赛璐CHIRALPAK AD-H手性柱(250 mm×4.6 mm),大赛璐药物手性技术有限公司。

1.2 方法

1.2.1 辛可宁-方酰胺催化剂(1)的合成(图1)

图1 辛可宁-方酰胺催化剂的合成路线Fig.1 Synthetic route of Cinchonine-squaramide catalyst

将5.9 g(20 mmol)9-氨基-(9-脱氧)表辛可宁(2)溶于二氯甲烷(40 mL)中,加入2.0 g(20 mmol)三乙胺,搅拌下缓慢滴加含1.7 g(10 mmol)方酸二乙酯(3)的二氯甲烷溶液(10 mL),在室温下反应12 h,体系变为淡黄色混浊液体,减压抽滤,得到4.6 g淡黄色固体状辛可宁-方酰胺催化剂(1),收率69%(以方酸二乙酯计)。

1.2.2 催化不对称Michael加成反应(图2)

图2 催化不对称Michael加成反应Fig.2 Asymmetric Michael addition reaction catalyzed by Cinchonine-squaramide catalyst

将60 mg(0.4 mmol)β-硝基苯乙烯(4)加入到二氯甲烷(5.0 mL)中,加入20 mg(0.03 mmol)辛可宁-方酰胺催化剂(1),搅拌均匀;然后逐滴加入80 mg(0.8 mmol)乙酰丙酮(5),在室温下搅拌12 h,减压旋干,再经柱色谱纯化(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯,体积比10∶1),得到90 mg白色固体状3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6),收率90%(以β-硝基苯乙烯计)。

2 结果与讨论

2.1 辛可宁-方酰胺催化剂用量的选择

固定其它反应条件不变,考察辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)对催化产物6收率和选择性的影响,结果见表1。

表1 辛可宁-方酰胺催化剂用量对催化产物6收率和选择性的影响

从表1可以看出,当辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)为0.03∶1时,催化产物6的收率仅82%,ee值仅95%;随着辛可宁-方酰胺催化剂用量的增加,催化产物6的收率和选择性均升高,当辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)为0.08∶1时,收率达到90%,ee值达到最大(>99%);继续增加辛可宁-方酰胺催化剂用量,收率和ee值均变化不大。因此,确定最佳辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)为0.08∶1。

2.2 溶剂的选择

固定辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)为0.08∶1,考察甲醇、四氢呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷等5种常用溶剂对催化产物6收率和选择性的影响,结果见表2。

表2 溶剂对催化产物6收率和选择性的影响

从表2可以看出,辛可宁-方酰胺催化的不对称Michael加成反应均可在甲醇、四氢呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷等5种常用溶剂中进行,但催化活性和选择性差异较大。在非极性溶剂(四氢呋喃、甲苯、正己烷及二氯甲烷)中催化产物6的收率和选择性均比在极性溶剂(甲醇)中的高,其中以二氯甲烷为溶剂时,收率和ee值均最高,分别达到90%和>99%。因此,确定最佳溶剂为二氯甲烷。

2.3 催化产物6的HPLC分析

采用手性HPLC法测定催化产物6的ee值,色谱条件为:CHIRALPAK AD-H手性柱 (250 mm×4.6 mm),洗脱剂为异丙醇-正己烷(10∶90,体积比),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为220 nm。HPLC图谱(图3)显示,消旋产物的2个异构体的保留时间分别为12.808 min、16.923 min,峰面积分别为10 070 055.000、10 085 488.000,含量分别为49.9617%、50.0383%,ee值约为0;手性产物(催化产物6)的2个异构体的保留时间分别为12.172 min、16.812 min,峰面积分别为8 877 056.000、33 713.703,含量分别为99.6217%、0.3783%,不对称催化产物的ee值>99%。

图3 消旋产物(a)及催化产物6(b)的HPLC图谱Fig.3 HPLC spectra of racemic product(a) and catalytic product 6(b)

2.4 辛可宁-方酰胺催化剂的结构表征

辛可宁-方酰胺催化剂的1HNMR、13CNMR图谱如图4所示。

图4 辛可宁-方酰胺催化剂的1HNMR(a)、13CNMR(b)图谱Fig.4 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of Cinchonine-squaramide catalyst

辛可宁-方酰胺催化剂的表征数据如下:1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:8.99(d,J=4.2 Hz,2H),8.43(d,J=8.2 Hz,2H),8.09(d,J=8.3 Hz,2H),7.86～7.79(m,4H),7.75～7.70(m,2H),7.65(d,J=3.2 Hz,2H),6.09(s,2H),5.81～5.80(m,2H),5.15～5.02(m,4H),3.28(d,J=9.3 Hz,2H),3.08～3.03(m,2H),2.79～2.62(m,6H),2.12(d,J=6.6 Hz,2H),1.47～1.43(m,6H),0.96～0.92(m,2H),0.82～0.73(m,2H);13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:181.74,166.39,150.46,148.09,145.24,140.55,130.03,129.60,127.28,126.26,123.04,114.48,59.00,48.78,45.55,38.55,27.17,25.97,25.04,11.81;ESI-MS,m/z:665.4 [M+H]+。通过比对1HNMR、13CNMR及MS数据,证明辛可宁-方酰胺催化剂结构的正确性。

2.5 催化产物6的结构表征

催化产物6的1HNMR、13CNMR图谱如图5所示。

图5 催化产物6的1HNMR(a)、13CNMR(b)图谱Fig.5 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of catalytic product 6

催化产物6的表征数据如下:1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.37～7.28(m,3H),7.19(d,J=6.8 Hz,2H),4.69～4.58(m,2H),4.38(d,J=10.8 Hz,1H),4.29～4.20(m,1H),2.30(s,3H),1.94(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:201.80,201.05,135.98,129.36,128.58,127.95,78.20,70.70,42.79,30.49,29.60。通过比对1HNMR、13CNMR数据,证明催化产物6结构的正确性。

3 结论

以9-氨基-(9-脱氧)表辛可宁(2)和方酸二乙酯(3)为原料,经缩合反应合成了一种结构新颖的辛可宁-方酰胺催化剂(1),并将其应用于催化β-硝基苯乙烯(4)和乙酰丙酮(5)的不对称Michael加成反应,得到手性3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6)。辛可宁-方酰胺催化剂及催化产物6的结构经1HNMR、13CNMR、MS等确证。在辛可宁-方酰胺催化剂用量n(辛可宁-方酰胺催化剂)∶n(β-硝基苯乙烯)为0.08∶1、溶剂为二氯甲烷、室温下反应12 h的最佳条件下,催化产物6收率达到90%,ee值>99%。将辛可宁作为手性源引入方酰胺母核结构上,得到的辛可宁-方酰胺催化剂不仅可以实现催化活性的提高,更能提高催化产物选择性,以期能应用于更多不对称催化反应体系中。