罗格列酮合成工艺的研究进展

刘妍希，范昊霖

(1.神华准格尔能源有限责任公司物资供应中心，内蒙古 鄂尔多斯 010300；2.北矿亿博(沧州)科技有限责任公司，河北 沧州 061108；3.北京北矿亿博科技有限责任公司，北京 100160)

Ⅱ型糖尿病 (T2DM)是一种全球性的流行疾病，会导致一些严重并发症和过早死亡[1]。噻唑烷二酮 (TZD)类胰岛素增敏剂是应用较为广泛的一类用于治疗Ⅱ型(非胰岛素依赖型)糖尿病的药物[2]。自1982年日本TEKEDA公司从降脂药氯贝丁酯衍生物发现环格列酮以来，合成了许多降血糖化合物。其代表物有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等。其中罗格列酮能明显增强骨骼肌的葡萄糖氧化代谢，增加胰岛素抵抗动物外周组织对葡萄的摄取和清除能力，抑制肝脏的糖异生作用，从而改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低血糖[3]。应用罗格列酮还可以改善T2DM患者的氧化应激、减轻炎症[4]。与其他噻唑烷二酮类化合物相比，罗格列酮是最有效的T2DM治疗药物。

罗格列酮化学名为：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，由Smithkline Beecham公司开发，1999年首次在美国上市，应用于T2DM的治疗。临床资料显示，罗格列酮能有效降低中老年人T2DM患者胰岛素抵抗 (IR)和改善B细胞功能，优于盐酸二甲双胍缓释片及阿卡波糖。罗格列酮有很好的降糖作用，并能改善胰岛素抵抗、降低血压、调节血脂，是一种疗效确切的降糖药。

1 罗格列酮的作用机制和药理作用

罗格列酮可增加肌肉和内脏脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进肝糖原合成并抑制肝糖异生，能明显降低患者的血糖、胰岛素水平；通过直接抑制肝甘油三酯合成和增加外周清除，能降低血甘油三酯水平，从而降低T2DM患者的心血管病变的危险性。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在过氧化物酶体增殖激活受体γ。罗格列酮为过氧化物酶体增殖激活受体γ的高选择性、强效激动剂，与过氧化物酶体增殖活化受体γ具有很高的亲和力，与其结合并激活该受体后，罗格列酮通过调节多种基因的表达，增强内源性胰岛素作用，改善组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖产生，并降低基础胰岛素水平[5]。并且，罗格列酮可显著延长葡萄糖转运子1和葡萄糖转运子4的信使核糖核酸的半衰期，提高后者的稳定性，从而增加葡萄糖转运子的表达，提高胰岛素效能。临床研究中空腹血糖 (FPG)和HbAlc的检测结果表明，罗格列酮可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。

此外，有研究表明，对于过氧化物酶体增殖活化受体γ信号来说，抑制肿瘤细胞增殖与调控血糖的作用机制相似，都是通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)磷酸化来调控过氧化物酶体增殖活化受体γ的表达，增强氧化物酶体增殖活化受体γ的表达有利于多种细胞类型的分化，这对恶性疾病有很多益处[6]，从而使罗格列酮可有效降低T2DM患者在某些肿瘤类型疾病上的患病率，如胃癌、肺癌、肝癌等。

2 罗格列酮的逆向合成分析

Li等[7]人报道了罗格列酮的逆向合成路线分析，为合成此化合物提供了路线，如图1所示[7]。

图1 罗格列酮的逆向合成路线分析

3 罗格列酮的合成方法

文献中报道的方法主要集中在以下方面：

Xin Li，Chris Abell[7]等人2003年采用逆向方法分析了罗格列酮的合成路线，利用聚合物载体和清除剂树脂，采取聚合物辅助液相合成，获得了较高的产率，并且产品较纯，七步总的产率为46%。相比于其他方式，此制备路线较长，但产率提高很多，并且不用进一步的提纯。下图2为此方法合成路线[7]。

图2 逆向分析法合成路线制备罗格列酮

张爱华、义鹏、丁娅[8]等人2005年报道了罗格列酮的合成方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经5步反应合成目标化合物的路线。用该路线可以在温和条件下合成出罗格列酮，并且最终产品纯度大于99%，适用于工业化生产。对于目标化合物的制备，文献中通常采用钯-炭常压催化氢化及高压催化氢化法制得。钯-炭催化氢化对设备、安全的要求较高，不利于工业化生产。通过反复试验研究，该文献中对这一步的工艺进行了改进，用镁粉还原烯键。结果显示，该方法与钯-炭催化氢化法相比，操作简便、安全，收率也由62%提高至78%，适合工业化生产。图3为此方法合成路线[8]。

图3 镁粉还原烯键合成路线制备罗格列酮

Jin[9]等人同样以对羟基苯甲醛为原料，通过对羟基苯甲醛与噻唑烷二酮 (TZD)的缩合和亚苄基双键还原得到了合成罗格列酮所需的重要中间体5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2，4-二酮，而后与2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇脱水缩合制取了罗格列酮。此方法只需三步反应，制备方法简单，并且制备中间体5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2，4-二酮的方法更加通用。图4为此方法合成路线[9]。

图4 脱水缩合制备罗格列酮

李家明、李丰、查大俊[10]等人报道了另外一种合成方法，以2-氯吡啶为原料，四步总的收率为36.2%，在第一步反应中，加大了2-甲氨基乙醇的用量，反应结束后减压回收2-甲氨基乙醇，收率由63%提高到73.3%。以氢氧化钾替代氢化钠，在反应中加入相转移催化剂氯化苄基三乙胺 (TEBA)使反应时间由 18 h 缩短为 10 h，并用酸将其酸化成盐提取，提取液用碱中和后再萃取的方法，收率由48%提高为75%。以2-氯吡啶计四步反应总收率为36.2%，本合成工艺具有原料易得、操作简便、收率高、成本低的优点，适合于工业化生产。付晔、王绍杰、张为革、许越[11]、雷琴、广兵、王良兵、卫永祉、张国林[12]，Sharad Kumar Vyas and Ahmedabad[13]和Lalji Karsan Gediya、Venkatasubramanian Radha Tarur、Suresh Mahadev Kadam、Subodh Shashikant Patnekar[14]等都报道采用同样或类似的方法制取了马来酸罗格列酮 (Rosiglitazone maleate)，图5为此方法合成路线[10]。

图5 Knoevenagel缩合反应制备马来酸罗格列酮

王恩思、王俊才、作辉、王家鹏[15]等人经由Meerwin芳基化反应制备了马来酸罗格列酮，此合成路线具有反应原料方便易得的优点。而经由Knoevenagel缩合反应的途径具有合成路线较短的优点，但此路线中关键中间体2，4-噻唑烷二酮不易获取。两种途径在合成中均避免使用高温、高压等条件，适合于工业化生产。图6为Meerwin芳基化反应的制备路线[15]。

图6 Meerwin芳基化反应制备马来酸罗格列酮

周[16]等人利用Lewis碱 (LB)的硫化羰 (COS)加合物作为有机催化剂，实现了碳基硫化物丙胺/酰胺的有机催化环化，得到中间体5-(4-氟苄基)-2，4-噻唑烷二酮，在KOH存在下，中间体与2-N-甲基-2-吡啶基氨基乙醇反应，随后用甲醇-Mg还原，最终得到罗格列酮的游离碱产率达到80%。这是LB-COS加合物首次用作COS与炔丙基胺/酰胺的环化反应的有机催化剂，在温和条件下形成官能化的1，3-噻唑烷-2-酮和1，3-噻唑烷基-2，4-二酮衍生物。此方法在实验室中成功合成了罗格列酮，但在工业化生产中的应用还需要进一步研究。图7为有机催化环化反应的制备路线[16]。

图7 有机催化环化制备罗格列酮

近期，谢[17]等人以2-氯吡啶为原料，使用改进的Knoevenagel缩合反应制备了罗格列酮，相比于之前的制备路线，此合成路线中使用三苯甲基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾和有机锰试剂作为各步骤催化剂，可以在较为温和的条件下制备得到罗格列酮，反应收率高，每步反应的收率均能达到90%以上，适用于工业化生产。图8为此方法的合成路线[17]。

Santosh L.[18]等人开发了一种微波辅助合成罗格列酮的新方法，此合成路线中所有通过微波加热合成的中间体都不需要高真空蒸馏或柱纯化，冷却结晶即可得到产物，每步产率均在90%以上，最终产率达到95%，远高于传统加热法。并且使用微波照射大幅缩短了此路线大部分步骤反应所需的时间，提高合成效率，此方法是一种高效、高产、环保的罗格列酮合成方法。但由于使用微波辅助，此方案不易改进扩展。合成路线如图9所示[18]。

图9 微波辅助法制备罗格列酮

Dhanaji V. Jawale[19]等人通过利用各种反应介质和有机/无机碱进行缩合，优化了4-氟苯甲醛和2，4-噻唑烷二酮的缩合反应条件，使用可回收、非挥发性的深层共晶溶剂 (Deep eutectic solvent)用于Knoevenagel缩合反应，取代了甲苯、乙酸等溶剂。此溶剂完全由生物材料组成，原子利用率达到100%，被称为生物离子液体。该路线不使用哌啶、N，N-二甲基甲酰胺等传统溶剂，在第三步氟化物置换反应中用碳酸钾和二甲基亚砜代替了传统的氢化钠，提高了反应速率和产率。此外，得到的产物无需进一步分离提纯等操作。合成路线如图10所示[19]。

图10 深层共晶溶剂制备罗格列酮

4 结论

罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，可增加肌肉和内脏脂肪组织对胰岛素的敏感性，同时罗格列酮与过氧化物酶体增殖活化受体γ具有很高的亲和力，能靶向作用并激活该受体，从而明显降低患者的血糖、胰岛素水平，可有效治疗Ⅱ型糖尿病。研究表明，罗格列酮是噻唑烷二酮类化合物中最有效的治疗药物，不仅有降血糖的效果，而且还有抗炎、抗癌等作用。对罗格列酮的需求促使人们不断改进合成方法，提高生产效率，克服工业大规模生产的挑战。本文通过大量文献研究综述了罗格列酮的工业和小规模生产的合成方法，虽然罗格列酮的合成策略多种多样，但最常用的合成路线还是醛基的Knoevenagel缩合反应，而后再还原亚苄基的双键来合成罗格列酮。由此可见，TZD与醛缩合分离苄基噻唑烷-2，4-二酮化合物是非常有效的格列酮类化合物合成方法。在此基础上人们通过改变反应过程中的温度、时间、催化剂等因素实现了更温和的反应条件和更高的产率。