补肾健脾方辅助治疗阿尔茨海默病的效果及对患者肠道菌群微生态、脑干诱发电位的影响

张 茜,郭王斌

陕西省西安市中医医院老年病科,陕西西安 710021

阿尔茨海默病(AD)为临床常见神经系统退行性疾病,主要表现为行为改变、记忆力障碍、视空间能力障碍等,严重影响患者正常生活[1]。相关调查数据显示,预计2030年全球AD患者约为6 600万,如何防治AD为亟待解决的世界性难题[2]。中医理论中AD属于“呆证”“善忘”等范畴,为本虚标实之症,脾胃为气血生化之源,虚弱则气血生化乏源,肾生髓藏精,充于脑,血、气、精亏虚,脑髓充养不足,致痴呆[3]。故中医治疗痴呆辨证采用补肾健脾方[4]。本研究分析了补肾健脾方辅助治疗AD对患者肠道菌群微生态、脑干诱发电位的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年8月至2021年8月本院收治的92例AD患者为研究对象,纳入标准:(1)符合《中医内科常见病诊疗指南》[5]中AD相关中医辨证标准;主症为沉默寡言,失算失认,词不达意,记忆减退,表情呆滞,口齿不清;次症为食少纳呆,鸡鸣泄泻,四肢不温,肌肉萎缩,腰膝酸软,流涎,少气懒言,舌淡体胖,脉沉弱,苔白滑等。(2)符合《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南》[6]中AD相关西医诊断标准;存在时间>6个月的持续进展性记忆损伤;磁共振成像(MRI)检查分析显示存在杏仁核、海马、内嗅区结构萎缩;(3)简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分为3～24分。排除标准:(1)近期曾接受过促智类相关药物治疗;(2)对本研究所用药物存在禁忌证;(3)其他原因(脑卒中、血管性病变、脑炎等)所致痴呆;(4)存在肝、心、肾等严重功能障碍;(5)存在严重心血管疾病。92例AD患者按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组46例。对照组中男23例,女23例;年龄48～85岁,平均(66.43±8.97)岁;病程1～8年,平均(4.64±1.56)年;受教育年限4～18年,平均(10.89±3.43)年;脑力劳动职业者28例,体力劳动职业者18例。观察组中男25例,女21例;年龄48～87岁,平均(67.61±9.32)岁;病程1～9年,平均(4.82±1.69)年;受教育年限5～16年,平均(10.40±2.55)年;脑力劳动职业者26例,体力劳动职业者20例。两组基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。患者及家属均知情了解本研究并当面签订同意书,本研究经本院医学伦理委员会审批通过。

1.2治疗方法 两组均给予基础降压、改善脑代谢、抗凝等对症治疗。对照组接受口服盐酸多奈哌齐片(浙江华海药业股份有限公司,国药准字H20183417,规格:每片5 mL),起始剂量每次2.5 mg,每天1次,连续服用1周后,剂量增至每次5.0 mg,每天1次,连续治疗6个月。观察组口服盐酸多奈哌齐片同时接受补肾健脾方治疗,药方组成:黄精15 g,杜仲10 g,白术10 g,党参10 g,茯苓10 g,淮山药10 g,远志10 g,枸杞子10 g,熟地10 g,巴戟天10 g,山萸肉10 g,牛膝10 g,石菖蒲8 g,小茴香8 g,甘草6 g。每天1剂,水煎取汁400 mL,分早晚两次温热口服,盐酸多奈哌齐片剂量用法同对照组,连续治疗6个月。

1.3疗效判断标准 临床症状消失,生活可自理,脑干诱发电位明显缩短为基本控制;临床症状基本消失,生活基本自理,脑干诱发电位明显缩短为显效;临床症状改善,需他人协助生活,脑干诱发电位轻微缩短为有效;临床症状无明显改善,生活无法自理,脑干诱发电位未见缩短为无效。总有效率=(基本控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4观察指标 (1)比较两组治疗6个月后疗效。(2)分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后采用诱发电位记录仪(厂家:日本光电公司,型号:MEB-2306c)检测两组脑干诱发电位,包括波Ⅴ、波Ⅲ的波幅及潜伏期,强度:80 dB,频率:5～20 Hz,短声刺激,对导联Cz-Aj进行记录。(3)分别于治疗前、治疗3个月后、6个月后采用阿尔茨海默病评定量表-认知部分(ADAS-cog)评估两组认知功能,包括语言、定向、观念运用、结构、阅读、回忆、再认等方面,共11题,计分0～70分,分值越高表示认知功能越差;采用MMSE评估两组精神状态,总分0～30分,<27分表示存在精神障碍;采用日常生活能力量表(ADL)评估两组生活能力,共包括14个项目,总分0～64分,>16分表示存在生活障碍。(4)分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后收集两组患者约3 g清晨第1次中段粪便标本,取100 mg标本放入离心管洗涤,采用DNA提取试剂盒提取细菌总DNA,根据乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、消化球菌、大肠杆菌、肠球菌等各菌群基因序列进行聚合酶链反应(PCR)扩增,计算各菌菌群数量,比较两组肠道菌群微生态。(5)分别于治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后采集两组5 mL空腹静脉血,以酶联免疫双抗夹心法检测血清炎症因子水平,包括白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α),试剂盒购自罗氏公司。

2 结 果

2.1两组疗效比较 治疗6个月后观察组总有效率为93.48%,明显高于对照组的73.91%,差异有统计学意义(χ2=6.452,P=0.011)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2两组脑干诱发电位比较 两组波V波幅及波V潜伏期存在时间与组间的交互作用(P交互<0.05)。治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后波V波幅呈逐渐降低趋势,波V潜伏期呈逐渐缩短趋势(P时间<0.05),且治疗3个月后、治疗6个月后观察组波V波幅高于对照组,波V潜伏期短于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05)。两组波Ⅲ波幅不存在时间与组间效应(P时间>0.05,P组间>0.05),且不存在时间与组间的交互作用(P交互>0.05)。两组波Ⅲ潜伏期存在时间与组间的交互作用(P交互<0.05),但不存在时间与组间效应(P时间>0.05,P组间>0.05)。见表2。

表2 两组脑干诱发电位比较

2.3两组ADAS-Cog、MMSE、ADL评分比较 两组ADAS-Cog、MMSE、ADL评分存在时间与组间的交互作用(P交互<0.05)。治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后ADAS-Cog、ADL评分呈逐渐降低趋势,MMSE评分呈逐渐升高趋势(P时间<0.05),且治疗3个月后、治疗6个月后观察组ADAS-Cog、ADL评分低于对照组,MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05)。见表3。

表3 两组ADAS-Cog、MMSE、ADL评分比较分)

2.4两组肠道菌群微生态比较 两组乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、消化球菌、大肠杆菌、肠球菌菌群数量存在时间与组间的交互作用(P交互<0.05)。治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、消化球菌菌群数量呈逐渐增多趋势,大肠杆菌、肠球菌菌群数量呈逐渐减少趋势(P时间<0.05),且治疗3个月后、治疗6个月后观察组乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、消化球菌菌群数量大于对照组,大肠杆菌、肠球菌菌群数量少于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05)。见表4。

表4 两组肠道菌群微生态比较

2.5两组血清炎症因子水平比较 两组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平存在时间与组间的交互作用(P交互<0.05)。治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平呈逐渐降低趋势(P时间<0.05),且治疗3个月后、治疗6个月后观察组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05)。见表5。

表5 两组血清炎症因子水平比较

3 讨 论

AD起病潜隐、病情具有进展性,好发于老年群体,其发病机制复杂,可累及泌尿、运动等系统;病理改变主要为β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积造成tau蛋白过度磷酸化,引发神经元纤维缠结,导致神经功能损伤[7]。现阶段,治疗AD主要采用盐酸多奈哌齐片等促智类药物,但单一使用西药对部分患者无法达到预期效果;为提高治疗效果,进一步延缓病情进展,中西医结合治疗成为临床研究重点。

中医理论认为AD病位在脑,为本虚标实之症,基本病机在于心、肝、脾、肾功能失调,脾、肾两虚,髓空,痰浊、瘀血阻窍,精、血、气亏虚,脑失所养[8]。《脾胃论·脾胃虚实传变论》有载:“元气之充足,皆由脾胃之气……脾胃之气既伤,……诸病之所生也”,故中医辨证治疗AD需遵循健脾补肾、益气生精的基本原则。补肾健脾方由黄精、杜仲、白术、党参、茯苓、淮山药、远志、枸杞子、熟地、巴戟天、山萸肉、牛膝、石菖蒲、小茴香、甘草等多种药物组成,其中黄精有补气益肾、健脾、养阴之效;杜仲有补肝益肾之功;白术有补气健脾之用;党参有补中、健脾、益气之功;茯苓有宁心健脾、利水渗湿之效;淮山药有健胃益脾、润肠通便之功;远志有催眠镇静之用;枸杞子有益精、滋肝、补肾之功;熟地有补肾补虚、滋阴养血之用;巴戟天有补益肾精之功;山萸肉有补肾益肝、涩精固脱之效;牛膝有滋肝补肾之功;石菖蒲有活血、理气、开窍之用;小茴香有理气和胃、暖肝温肾之功;甘草有益气补脾、调和药性之效;诸药合用共奏健脾补肾、益气生精之功效[9]。现代药理学证实,石菖蒲可改善记忆再现缺失[10];党参具有保护大脑记忆功能、增强免疫力、改善脾胃功能等作用[11];小茴香具有促胃肠蠕动、抑制中枢神经等作用[12];枸杞子具有拟胆碱作用,可兴奋肠道,还可改善脑细胞脂质氧化[13];远志提取物具有抗感染、抗氧化、抗衰老、增强认知功能等作用,有利于控制AD患者病情[14]。薛延华等[15]研究结果显示,补肾健脾方联合西药治疗AD患者MMSE评分均高于单纯西药治疗。本研究结果显示治疗3个月后、治疗6个月后观察组MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05),与其研究结果一致;同时观察组总有效率高于对照组,治疗3个月后、6个月后ADAS-Cog、ADL评分低于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05)。可见补肾健脾方辅助治疗AD有利于提高治疗效果。

有研究表明,因AD患者认知功能降低,对环境刺激传导的敏感性减弱,因此多存在脑干诱发电位波幅下降、潜伏期延长等状况[16];脑干诱发电位检测可通过一定强度的短声刺激反映患者耳蜗至听觉中枢传导路径的功能。相关研究表明,肠道菌群微生态异常可降低脑源性神经营养因子表达,进一步造成中枢神经系统功能紊乱,导致认知功能障碍,诱发AD[17]。乳酸杆菌等肠道菌群代谢物有利于抑制氧化应激反应及tau蛋白聚集,提高抗氧化作用;双歧杆菌可抗衰老、防治认知障碍[18]。本研究结果显示,治疗3个月后、治疗6个月后观察组脑干诱发电位及肠道菌群微生态改善优于对照组,差异有统计学意义(P组间<0.05),可见补肾健脾方辅助治疗可促进AD患者肠道菌群微生态、脑干诱发电位改善,对病情改善具有积极意义。分析其原因可能为补肾健脾方辅助治疗可改善肠道菌群微生态,可增强机体免疫功能,保护神经细胞及中枢神经系统,进而控制AD病情进展。

相关研究显示,AD病情进展过程中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子可诱发慢性炎症,造成Aβ沉积,进而导致中枢神经系统慢性损伤[4]。IL-6可激活B淋巴细胞、T淋巴细胞,促使tau蛋白磷酸化,进而导致神经细胞受损;IL-1β可通过介导星形胶质细胞,促使Aβ水平上升,加剧斑块内Aβ沉积;TNF-α可抑制少突胶质细胞生长,多途径损伤AD患者脑部神经组织。本研究发现治疗3个月后、治疗6个月后观察组血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),提示补肾健脾方辅助治疗AD患者有利于减轻机体炎症反应,抑制神经受损。分析其原因可能在于补肾健脾方辅助治疗可抑制炎症因子表达,进而减少神经细胞炎症损伤,保护中枢神经系统。

综上所述,补肾健脾方辅助治疗AD患者效果明显,可有效改善肠道菌群微生态、脑干诱发电位,减轻炎症反应,提高日常生活能力。