高血压性脑出血患者微创血肿清除术前血清ox-LDL、25-(OH)-D水平对脑水肿的预测价值

陈裕春,朱禛菁

1.复旦大学附属华山医院虹桥院区综合病区B,上海 201399;2.复旦大学附属华山医院浦东院区手术室,上海 201206

目前,临床多采用微创血肿清除术治疗高血压性脑出血(HICH),可及时清除血肿并减少血肿对周围脑组织的损伤[1]。脑水肿是微创血肿清除术后常见的并发症之一,也是影响HICH患者术后病情进展和转归的重要因素,严重时可诱发颅内高压并加重脑组织受损程度,造成患者预后不良[2]。近年研究发现,血脂异常与维生素D在脑水肿的发病过程中起着重要作用[3-4]。低密度脂蛋白是常见的一种脂类物质,含有大量的不饱和脂肪酸,容易发生自身氧化并形成氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL),而ox-LDL可诱发氧化应激、炎症等多种病理、生理反应[5]。血清25-羟维生素D[25-(OH)-D]水平是维生素D在体内的主要存在形式,具有较强的抗氧化应激和抗感染作用,但目前对于血清ox-LDL、25-(OH)-D能否预测HICH患者微创血肿清除术后脑水肿仍缺乏明确证据。本研究采用前瞻性队列研究方法分析HICH患者微创血肿清除术前血清ox-LDL、25-(OH)-D水平对脑水肿的预测价值,为防治脑水肿提供经验指导,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为前瞻性队列研究,选取2020年8月至2022年8月复旦大学附属华山医院虹桥院区(以下简称本院)75例HICH患者为研究对象。纳入标准:(1)符合《神经病学》(第9版)[6]中HICH的诊断标准;(2)年龄18～62岁;(3)发病6 h入院并采用微创血肿清除术进行治疗。排除标准:(1)由颅内动脉瘤破裂、静脉畸形等引起的脑出血;(2)合并血液系统恶性疾病;(3)合并肝炎、艾滋病等感染性疾病;(4)合并肝肾功能损伤;(5)有长期抗凝药物使用史。根据术前血清ox-LDL水平将患者分为高水平ox-LDL组(ox-LDL≥50 μg/dL)、低水平ox-LDL组(ox-LDL<50 μg/dL),同样根据血清25-(OH)-D水平将患者分为高水平25-(OH)-D组(25-(OH)-D≥30 ng/mL)、低水平25-(OH)-D组[25-(OH)-D<30 ng/mL]。患者家属均充分了解本研究,并签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1脑水肿诊断方法 参照《外科学(第9版)》对脑水肿进行诊断,所有患者均在术后48 h接受磁共振成像(MRI)检查,若MRI表现为T2WI高信号、T1WI低信号,伴有脑出血者MRI呈现出混杂信号,即可诊断为脑水肿。

1.2.2实验室指标检测 术前采集患者外周肘静脉血10 mL,分装于2支试管中,取其中1份标本置于离心机内进行离心处理(离心转速2 500 r/min、离心半径15 cm),离心完毕后取血清采用酶联免疫吸附试验、化学发光法分别检测ox-LDL、25-(OH)-D水平(试剂盒均购自北京正旦国际科技有限责任公司);采用全自动生化分析仪(河南先邦科技有限公司,型号SHIB BH20)检测血清总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿酸、胱抑素C水平。取另1份标本采用全自动血细胞分析仪(青岛汉唐生物科技有限公司,型号:HT-5000)检测红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数及血红蛋白;采用凝血分析仪(广西标佳生物技术有限公司,型号:S2000)检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及纤维蛋白原;采用血糖仪(苏州尔达医疗设备有限公司,型号:HGM-111)检测随机血糖水平。另留取患者随机尿液,采用全自动尿液分析仪(桂林优利特医疗电子有限公司,型号:URIT-1550)检测肌酐、尿素氮水平。

1.2.3资料收集 收集患者性别、年龄、出血部位、体质量指数、吸烟史、饮酒史、合并症等资料。

2 结 果

2.1HICH患者分组 75例HICH患者根据血清ox-LDL水平分为高水平ox-LDL组33例,低水平ox-LDL组42例,两组ox-LDL水平分别为(55.63±5.60)、(47.12±3.86)μg/dL。根据血清25-(OH)-D水平将患者分为高水平25-(OH)-D组45例,低水平25-(OH)-D组30例,两组25-(OH)-D水平分别为(34.02±3.72)、(26.42±3.05)ng/mL。

2.2不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者基线资料及实验室指标比较 不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者血肿体积、纤维蛋白原水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);不同血清ox-LDL、25-(OH)-D水平患者其他基线资料与实验室指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 不同血清ox-LDL水平患者基线资料及实验室指标比较(n或

表2 不同血清25-(OH)-D水平患者基线资料及实验室指标比较(n或

2.3不同ox-LDL、25-(OH)-D水平患者脑水肿发生率 高水平ox-LDL组脑水肿发生率为51.52%(17/33),高于低水平ox-LDL组的11.90%(5/42),差异有统计学意义(χ2=13.988,P<0.05)。低水平25-(OH)-D组脑水肿发生率为53.33%(16/30),高于高水平25-(OH)-D组的13.33%(6/45),差异有统计学意义(χ2=13.894,P<0.05)。

2.4血清ox-LDL、25-(OH)-D与脑水肿的关系 Point-biserial相关分析结果显示,HICH患者脑水肿发生情况与血清ox-LDL水平呈正相关(r=0.455,P<0.05),与血清25-(OH)-D水平呈负相关(r=-0.534,P<0.05);Pearson相关分析结果显示,血清ox-LDL水平与25-(OH)-D水平呈负相关(r=-0.444,P<0.05)。

2.5血清ox-LDL、25-(OH)-D水平对脑水肿的预测价值 ROC曲线分析结果显示,血清ox-LDL、25-(OH)-D单独及联合检测预测HICH患者脑水肿的曲线下面积(AUC)分别为0.777、0.768、0.839,联合检测的AUC最大。见表3、图1。

图1 血清ox-LDL、25-(OH)-D对脑水肿预测价值的ROC曲线

表3 血清ox-LDL、25-(OH)-D水平对脑水肿的预测价值

3 讨 论

脑水肿多在脑出血后1～2 h内出现,并在48 h左右达到高峰,持续3～5 d后逐渐减轻,脑水肿的发生可进一步加重HICH患者神经功能受损程度,若治疗不及时可诱发意识障碍、脑疝等并发症,对患者预后造成不利影响[7]。目前,CT、MRI仍然是诊断HICH术后脑水肿的主要方式,临床资料表明HICH患者病情在急性期极易发生变化,而影像学检查仅能反映某个时期的病情进展,无法对患者病情进行实时监测[8]。血清细胞因子检测具有快速、操作简便、可重复性好等多种优点,血清ox-LDL水平升高能够介导血管内皮损伤并引起脑血管痉挛,增加脑血管疾病发生风险。血清25-(OH)-D是维生素D的活性物质,可诱导单核细胞分化为巨噬细胞,抑制炎症细胞释放。现阶段,临床对于血清ox-LDL、25-(OH)-D的研究多集中于动脉粥样硬化[9-10],而对于血清ox-LDL、25-(OH)-D与HICH患者微创血肿清除术后脑水肿关系的研究鲜有报道。

本研究结果显示,高水平ox-LDL组、低水平25-(OH)-D组脑水肿发生率分别明显高于低水平ox-LDL组与高水平25-(OH)-D组(P<0.05),进一步分析发现血清ox-LDL、25-(OH)-D与HICH患者脑水肿发生密切相关。血清ox-LDL、25-(OH)-D与脑水肿发生有关的可能机制:(1)ox-LDL能够与其受体结合,增加细胞内活性氧数量,降低一氧化氮利用率,从而抑制血管舒张并诱发血管功能障碍,加重脑血管痉挛程度,增加脑水肿发生率。同时,ox-LDL还具有被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬的特性,能够形成泡沫细胞诱发一系列炎症反应,破坏血肿周围组织内微血管完整性从而引起脑水肿[11]。符黄德等[12]观察了老年高血压急性脑出血患者体内炎症因子水平变化,发现血清白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-8及IL-10水平与脑组织水肿量呈正相关(P<0.05),该项研究证实了炎症因子在脑水肿发生、发展过程中的重要作用,间接说明ox-LDL诱发的炎症反应是HICH患者脑水肿发生的重要原因。(2)HICH患者在病情变化过程中可伴有不同程度的氧化应激反应和炎症反应,可加重脑损伤程度并促进脑水肿的发生、发展。而25-(OH)-D可作用于免疫细胞维生素D受体,从而提高IL-10活性并抑制肿瘤坏死因子-α、IL-6等炎症介质释放,达到抗感染、保护脑组织的目的[13]。同时,25-(OH)-D还可提高脑部星形胶质细胞γ-谷氨酰基转移酶水平,从而增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性,对抗氧超载以预防脑水肿的发生。SAADATMAND等[14]报道显示,维生素D可通过作用于维生素D受体减轻脑损伤程度,而补充维生素D能够预防大脑二次伤害,该研究间接说明了25-(OH)-D与HICH患者脑水肿存在密切关联。ROC曲线分析显示,血清ox-LDL、25-(OH)-D单独及联合检测对HICH患者脑水肿均具有一定的预测价值,且当血清ox-LDL水平为52.860 μg/dL,25-(OH)-D为28.350 ng/L时,可获得最佳预测价值。此外,不同ox-LDL、25-(OH)-D水平患者血肿体积、纤维蛋白原也存在一定差异,这可能与ox-LDL水平升高、25-(OH)-D水平降低诱发的炎症反应可引起凝血功能障碍,导致血肿扩大有关,但具体机制还有待进一步分析。

为明确血清ox-LDL水平与25-(OH)-D之间的关系,从而分析其相互作用机制,本研究进一步进行Pearson相关分析,结果表明血清ox-LDL与25-(OH)-D水平呈负相关(P<0.05),说明血清ox-LDL与25-(OH)-D之间也存在一定关系。一方面25-(OH)-D水平升高能够抑制促炎因子释放,减少低密度脂蛋白在血管壁堆积,进而降低ox-LDL水平[15];另一方面25-(OH)-D可刺激脂联素释放,而脂联素具有抗感染、调节血脂等作用,可促进脂肪酸氧化,从而降低总胆固醇、甘油三酯、ox-LDL等血脂指标[16]。邹小方等[17]分析了老年原发性高血压患者血清25-(OH)-D水平与血脂异常的关系,发现25-(OH)-D水平上升能够明显改善各项血脂指标。龚彤等[18]研究显示,2型糖尿病患者血清维生素D水平与甘油三酯呈负相关(P<0.05)。本研究结果也显示了HICH患者血清25-(OH)-D水平与ox-LDL水平呈负相关(P<0.05)。

综上所述,HICH合并脑水肿患者微创血肿清除术前血清ox-LDL水平呈高表达,25-(OH)-D水平呈低表达,术前血清ox-LDL、25-(OH)-D水平对脑水肿具有较高的预测价值,且血清ox-LDL与25-(OH)-D关系密切。