评价消瘿积方治疗脾肾阳虚型桥本氏甲状腺炎患者的疗效及对TPOAb、TGAb的影响

2023-11-28雷丽韩新峰霍景山

广州中医药大学学报 2023年12期

雷丽，韩新峰，霍景山

（1.广州中医药大学第八临床医学院，广东佛山 528000；2.佛山市中医院，广东佛山 528000）

桥本氏甲状腺炎（Hashimotos thyroiditis，HT），以自身抗体形成[1]，包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb），以及淋巴细胞浸润为特点，患病率逐年增高[2]。据报道[3]，HT患病率处于3%～4%，男女比例约为1∶4，女性尤其是中青年女性的发病率较高。HT 不仅是导致甲状腺功能减退的重要原因，还显著增加甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）尤其是甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的发生风险。HT属中医“瘿病”范畴。中医认为，该病多因先天禀赋不足，后天情志内伤、饮食不当、水土失宜等，致肝脾肾脏腑功能失调，最终导致气滞、痰凝、血瘀聚于颈前而发为“瘿病”。其中医证型主要为肝气郁滞、血瘀痰结、气阴两虚、脾肾阳虚等。针对脾肾阳虚证HT，霍景山教授根据前人研究成果，结合自身多年临床经验，自拟消瘿积方进行治疗，取得令人满意的疗效。为此，本研究采用随机对照方法，以本院2021 年1 月至2022 年10 月收治的61 例HT 脾肾阳虚证患者为研究对象，客观评价消瘿积方治疗HT脾肾阳虚型患者的疗效及其对血清TPOAb、TGAb 水平的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月至2022年10 月在佛山市中医院门诊就诊且符合纳入标准的HT 脾肾阳虚证患者，共61 例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为治疗组31例和对照组30 例。本研究符合医学伦理学要求并通过医院医学伦理委员会的审核批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准西医诊断标准：参照2008年中华医学会内分泌学分会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》[4]中有关HT 的诊断标准。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中瘿病脾肾阳虚证的诊断标准。主症：颈部肿大，畏寒肢冷，疲倦乏力，面色白，腰膝酸软；次症：脱发健忘，食欲减退，小便频数、余沥不尽，或小便不利，面肢浮肿，大便溏薄，女子月经失调，男子阳痿；舌脉：舌淡胖或有齿痕、苔薄白或滑，脉沉细或沉迟无力。具备主症3项以上（含3 项）及次症2 项以上（含2 项），结合舌脉，即可诊断为脾肾阳虚证。

1. 2. 2 纳入标准 ①符合上述HT 的诊断标准，且甲状腺功能处于正常水平；②中医辨证属脾肾阳虚证；③年龄在18～60 岁之间，性别不限；④近1个月内未接受过中药制剂等治疗；⑤未发现有慢性心、肺、肝、肾、脑、免疫系统、血液系统的原发性疾病；⑥了解本研究内容，自愿参加并签署相关知情同意书，具有良好依从性，能按试验研究要求定期按时门诊随访的患者。

1.2.3 排除标准 ①不符合纳入标准的患者；②处于妊娠期或哺乳期的女性；③合并其他可能影响本试验结果的疾病患者；④合并有精神、心理方面疾病的患者；⑤已知对本研究所用药物过敏的患者；⑥不愿意签署知情同意书，或依从性较差，不能按照要求进行治疗的患者。

1.3 治疗方案

1. 3. 1 对照组给予左甲状腺素钠片治疗。用法：左甲状腺素钠片（优甲乐，德国Merck KgaA 公司生产，进口药品注册证号：H20100523；规格：50 μg/片），口服，每日1次，每次50～200 μg，于晨起空腹时服用；用量可根据患者甲状腺激素水平进行调整，同时要求患者限碘饮食。连续治疗12周后评价疗效。

1.3.2 治疗组给予消瘿积方治疗。消瘿积方的药物组成：鹿茸5 g、制附片8 g、肉桂10 g、熟地黄20 g、夏枯草15 g、陈皮15 g、牡蛎30 g、党参15 g、黄芪20 g、当归10 g、川芎10 g、柴胡5 g、香附10 g、丹参10 g、红花3 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、甘草5 g。上述中药由佛山市中医院中药房提供和统一代煎（每剂中药煎取400 mL 并分装为2 袋，每袋200 mL），每日2袋，分2次于早晚饭后温服。连续治疗12周后评价疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中的相关内容制定中医证候分级量化评分表，对颈前瘿肿、神疲乏力、面浮肢肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、食少纳呆、小便频数、性欲减退、排便无力等证候，按严重程度分无（0 分）、轻度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分）4 级进行评分，各项中医证候评分之和为证候总积分。观察2组患者治疗前后各项中医证候评分及其总积分的变化情况。

1. 4. 2 甲状腺抗体检测分别于治疗前和治疗12 周后抽取患者外周静脉血，采用免疫化学发光法测定血清TPOAb、TGAb 水平，由佛山市中医院检验科负责检测。

1.4.3 安全性评价观察2 组患者治疗过程中不良反应发生情况以及生命体征（呼吸、心率、脉搏、血压、体温）、血、尿、大便常规和肝肾功能等安全性指标的变化情况。

1.5 疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中的相关内容制定疾病疗效判定标准和中医证候疗效判定标准。

1.5.1 疾病疗效判定标准 ①临床控制：甲状腺恢复正常，临床症状、体征均消失，相关检查均恢复正常；②显效：主要症状基本消失，甲状腺肿减轻I度，甲状腺质地软，相关理化检查基本正常，或较治疗前改善≥30%；③有效：临床症状、体征好转，相关理化检查有所好转，或较治疗前改善≥10%；④无效：临床症状、体征及相关理化检查均变化不明显，或改善程度＜10%。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.5.2 中医证候疗效判定标准 ①临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分减少率≥95%。②显效：临床症状、体征明显改善，70% ≤中医证候积分减少率＜95%。③有效：临床症状、体征均有好转，30% ≤中医证候积分减少率＜70%。④无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少率＜30%。中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分× 100%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本，t检验，组内治疗前后比较采用配对，t检验；不符合正态分布和方差齐性要求的计量资料用中位数和四分位间距[，M（IQR）] 表示，组间比较采用Mann-Whitney，U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用，χ2检验。均采用双侧检验，以，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2 组患者均无脱落剔除病例，均能完成全部疗程的治疗。治疗组31例患者中，男2例，女29例；年龄18～60岁，平均（34.29±8.08）岁；病程1～3年，平均（2.59 ± 0.80）年。对照组30 例患者中，男1 例，女29 例；年龄20～60 岁，平均（35.77 ±9.67）岁；病程1～3 年，平均（2.68±0.82）年。2 组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者疾病疗效比较表1结果显示：治疗12 周后，治疗组的疾病疗效总有效率为83.87%（26/31），对照组为60.00%（18/30），组间比较（χ2检验），治疗组的疾病疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组桥本氏甲状腺炎（HT）患者治疗后疾病疗效比较Table 1 Comparison of efficacy on the disease between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）after treatment [例（%）]

2.3 2组患者中医证候疗效比较表2 结果显示：治疗12 周后，治疗组的中医证候疗效总有效率为77.42%（24/31），对照组为46.67%（14/30），组间比较（χ2检验），治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组桥本氏甲状腺炎（HT）患者治疗后中医证候疗效比较Table 2 Comparison of efficacy on TCM syndrome between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）after treatment [例（%）]

2.4 2组患者治疗前后各项中医证候评分及总积分比较表3 和表4 结果显示：治疗前，2 组患者的颈前瘿肿、神疲乏力、面浮肢肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、食少纳呆、小便频数、性欲减退、排便无力等中医证候评分及总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患者的颈前瘿肿、神疲乏力、面浮肢肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、食少纳呆、小便频数等中医证候评分及总积分均较治疗前降低（P＜0.05），而性欲减退、排便无力的中医证候评分均较治疗前无明显降低（P＞0.05）；对照组患者仅颈前瘿肿、神疲乏力、面浮肢肿的中医证候评分及总积分较治疗前降低（P＜0.05），而畏寒肢冷、腰膝酸软、食少纳呆、小便频数、性欲减退、排便无力的中医证候评分均较治疗前无明显降低（P＞0.05）；组间比较，治疗组在改善中医证候总积分方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而在改善各项中医证候评分方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组桥本氏甲状腺炎（HT）患者治疗前后中医证候总积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.05，与对照组比较

差值6.10±0.68②3.63±0.49组别治疗组对照组例数/例31 30治疗前11.37±0.53 11.17±0.42治疗后4.73±0.54①②7.53±0.57①

表4 2组桥本氏甲状腺炎（HT）患者治疗前后各项中医证候评分比较Table 4 Comparison of each TCM syndrome scores between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment[，M（IQR），分]

2.5 2组患者治疗前后甲状腺抗体水平比较表5结果显示：治疗前，2 组患者的血清TPOAb、TGAb 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患者的血清TGAb、TPOAb 水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），而对照组患者的血清TGAb、TPOAb 水平均较治疗前无明显降低（P＞0.05）；组间比较，治疗组患者在降低血清TGAb、TPOAb 水平方面明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组桥本氏甲状腺炎（HT）患者治疗前后甲状腺抗体水平比较Table 5 Comparison of thyroid antibody levels between the two groups of patients with Hashimoto thyroiditis（HT）before and after treatment[，M（IQR），（U·mL-1）]

2. 6 安全性分析治疗过程中，2 组患者均无明显不良反应，且2组患者的血、尿、大便常规和肝功能、肾功能等安全性指标均无异常改变，具有较高的安全性。

3 讨论

3.1 现代医学对桥本氏甲状腺炎（HT）病因与发病机制的认识目前对于HT 的病因及发病机制尚不明晰，一般认为与环境变化、遗传、微量元素、细菌病毒感染、营养不良、性别、精神紧张、免疫、放射暴露等多种因素有关[6]。人体内微量元素水平的下降、肠道菌群的失衡以及病毒的感染与HT 的发病密切相关[7]。白细胞介素1受体拮抗剂基因（IL-1 receptor antagonist gene，IL-1RN）的多态性与HT 有关[8-9]。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因是最早发现的与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因[10]，在HT 的发病机制中起着重要作用。甲状腺细胞中有许多硒蛋白的表达，人体所存在的3 种甲状腺激素脱碘酶（MID-1、MID-2 和MID-3）均是含硒蛋白酶。可溶性核蛋白（SNP）与HT 的发病机制相关[11]。有研究[12]提出，SNP 与HT 患者的硒蛋白基因启动子（selenoprotein gene，SEPS）有很大的相关性。过量碘能够抑制甲状腺细胞自噬[13]，造成甲状腺细胞的大量凋亡，从而导致炎症反应的发生。有研究[14]指出碘浓度与患者甲状腺的生物标志物之间存在显著相关性，提示高碘是HT 进展的风险。调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg 细胞）是在维持机体免疫耐受中发挥重要作用的T 细胞亚群， Treg 细胞功能异常与多种自身免疫疾病相关[15]。研究[16]发现，HT患者CD4+D25+Foxp3+Treg 细胞比例减少与血清25-羟维生素D3 水平下降，两者之间存在一定相关性；杨雪威等[17]用大鼠模型对照实验证实骨化三醇可通过降低血清肿瘤坏死因子ɑ（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）等细胞因子水平，发挥对HT 大鼠的治疗作用。另有研究[18]表明，白细胞介素17（IL-17）、白细胞介素35（IL-35）也与HT 的发病相关，HT 后期甲减患者的维生素D（VD）水平明显不足，IL-17 水平升高而IL-35 水平降低，且三者存在显著相关性，说明VD 也与HT 的发病或疾病进展有关。由此可见，HT 的发生发展是多因素、多途径综合作用的结果。

3. 2 中医学对桥本氏甲状腺炎（HT）病因病机的认识及相关治疗原则中医学中虽无HT 病名，但根据其临床表现，可将其归属于“瘿病”“虚劳”等范畴。《诸病源候论》中有关“瘿病”的记载指出：“瘿同婴，婴之义为绕，因其在颈绕喉而生，状如缨侪或缨核而得名”。通过查阅相关文献，对于“瘿病”的中医病机，可以总结为始于情志不畅，肝郁气滞，日久则血行不畅而致血瘀，血瘀又阻滞气机，气血瘀滞于颈前发为肿物；或气郁化火，煎灼津液，炼津为痰，痰阻气机，血运失常，痰瘀互结于颈前而发为瘿病；或先天禀赋不足，肾精虚损，不能滋养肝阴，水不涵木而致肝阳上亢，木克脾土，引起水谷运化失常，无法化气成精，精微化生不足，终致先天不足，后天失养，脾肾阳虚，而见“虚劳”等证。故其病机特点可以概括为本虚标实，本虚为肝脾肾三脏虚损，标实为气滞、痰浊、瘀血等。

治疗方面，中医对HT 的治疗可分为分期论治和辨证论治，临床上通常将两者结合起来。一般认为HT 的病理过程可大致分为早、中、晚三期，早期治疗应针对肝经病变为主，主要证型有气郁痰阻、肝郁气滞、心肝火旺等，治疗以疏肝理气、调畅情志为主，以柴胡疏肝散、逍遥散等为基本方化裁，对于有甲亢表现的患者，如心悸、怕热、多汗、手颤、烦躁易怒、消谷善饥等，可加用益气养阴、清热散结之品；中期病机多为肝郁脾虚、痰瘀互结，或肝肾不足、气阴两虚等，治疗以疏肝健脾、化瘀散结，或滋养肝肾、益气养阴为主，可选用桃红四物汤、消瘰丸、陈夏消瘿汤、生脉散、杞菊地黄丸等为基础方化裁；后期常伴有神疲乏力、面浮肢肿、畏寒肢冷等甲减的症状，病机特点主要是脾肾阳虚（气虚）为本、局部痰瘀互结为标，可选用济生肾气丸、健脾疏肝散、生脉散等基础方，加用软坚散结、活血化瘀的药物治疗。本研究的消瘿积方就是针对脾肾阳虚为本、痰瘀互结为标的HT患者而所设。

3.3 消瘿积方的组方特点及相关药理机制本研究所用的消瘿积方为霍景山教授经验方。方中的附子，一方面取其归肾经、有温补肾阳的功效，主治肾阳虚不能温煦形体而出现的畏寒肢冷、腰膝冷痛等症，肾主水功能失常而出现的水肿、小便清长、夜尿频数、遗尿等症，以及肾主生殖功能低下所致的不孕不育；另一方面，取其归脾经，主治脾阳虚所致的食欲不振、脘腹冷痛、腹泻便溏或大便难解等症。肉桂和附子功效相似，常相须为用。熟地黄性偏温，肾阴阳两虚均可使用，也可用于肾精不足、肾气不固引起的夜尿频繁、遗精滑精、女子月经失调等症。鹿茸作为一味补阳药，主要功效在于补肾阳；而精血是肾的物质基础，一味温补肾阳会消耗精血，而鹿茸可益精血、补肾精，在治疗肾阳虚、肾精不足所致的精神疲乏、腰膝酸软、畏寒肢冷、面浮肢肿等方面有很好的疗效。附子、肉桂、鹿茸、熟地黄等四味药合用，共奏温补肾阳之功效，共为君药。黄芪、党参、当归，此三味药补脾益气，共为臣药。牡蛎、陈皮、柴胡、香附、川芎、夏枯草等六味药，取其行气解郁、活血祛瘀、化痰散结的功效，共为佐药。其中的夏枯草可以清肝泻火、消痰散结，现代研究[19]发现其在治疗甲状腺疾病和乳腺疾病方面有很好的疗效，还可用于治疗肺结核、传染性肝炎、高血压等疾病。夏枯草的主要活性成分为酚酸类、黄酮类、三萜类，具有抗氧化、抗过敏、抗炎和抗肿瘤的作用，还可作为潜在的抗氧化剂和免疫调节剂的补充药物，夏枯草可调节体液免疫、细胞免疫，减少甲状腺淋巴滤泡增殖及抑制淋巴细胞浸润，降低甲状腺抗体水平，改善甲状腺肿大形态[20]。丹参、红花、牡丹皮、赤芍此四味药，取其活血化瘀、凉血滋阴之功，甘草补益脾气、调和诸药，共为使药。其中丹参、红花均为活血祛瘀药，可治疗癥瘕痞块，用于女性患者可活血调经。丹参酮ⅡA磺酸钠是从丹参中提取的成分，研究[21]表明丹参酮ⅡA 磺酸钠能提升HT 患者的临床疗效，调节机体免疫水平，同时能抑制甲状腺炎症反应，延缓病情发展。红花黄色素（safflor yellow，SY）是红花的主要有效成分，研究[22]表明SY 有免疫调节和抗炎作用，可以抑制CD4+T 细胞的分化和TNF-α、IL-17等细胞因子的释放，减轻甲状腺组织的炎性反应。

3.4 小结本研究结果显示：治疗12周后，治疗组的疾病疗效和中医证候疗效均明显优于对照组，且治疗组在改善中医证候积分及降低血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）水平方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或，P＜0.01）。结果表明消瘿积方在治疗桥本氏甲状腺炎脾肾阳虚证方面疗效显著，可有效改善患者的临床症状，降低血清TPOAb 和TGAb 水平，减轻甲状腺的炎性反应，且治疗过程中未出现毒副反应，具有较高的安全性，值得在临床中进一步推广应用。