黄连温胆汤治疗经皮冠状动脉介入术后合并焦虑抑郁状态疗效观察

2023-11-28冯敏瑶罗冬强潘梓珊程南方季兵

广州中医药大学学报 2023年12期

冯敏瑶，罗冬强，潘梓珊，程南方，季兵

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.佛山市中医院，广东佛山 528000；3.广东祈福医院，广东广州 511495）

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病（coronary heart disease，CHD），是老年患者最常见的心血管系统疾病之一，可导致心肌缺血、缺氧，从而出现心绞痛、心肌梗死甚至心源性猝死等不良后果，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题之一[1]。经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病的重要手段，可重建血运，解除冠脉痉挛，具有稳定性高、创伤小及疗效显著等特点[2]。但由于对疾病负担的担忧以及手术经济负担等因素的影响，临床发现PCI 术后的患者更容易罹患焦虑、抑郁等心理障碍[3]，其机制目前大多认为与PCI 术后介导的5-羟色胺（5-HT）[4]、下丘脑-垂体-肾上腺轴中的血清脑源性神经营养因子（BDNF）等[5-6]的异常表达有关。国外研究[7]表明，PCI 术后患者并发焦虑、抑郁的发病率分别可高达74%和65%。进一步研究发现，焦虑、抑郁状态可严重影响PCI术后患者的短期疗效与长期预后，甚则可增加术后死亡风险[8]；同时，焦虑、抑郁状态会增加各种心血管疾病的发生率，两者形成恶性循环[9]。2014年的一份美国心血管声明指出焦虑抑郁作为冠心病发生的独立危险因子，应加以临床重视，当冠心病患者发生焦虑、抑郁时需同步诊疗[10]。然而，目前PCI术后患者焦虑、抑郁状态主要治疗方案为冠心病二级预防联合精神类药物治疗及心理辅导等，但该方案也存在一些不足，如患者治疗依从性及远期治疗效果较差、部分抗焦虑抑郁药物易产生耐受，甚至可能增加心血管不良事件发生率等[9]。

近年来，多项临床研究[11-15]证实中医药在改善谵妄、焦虑等精神情绪疾病方面具有良好的效果，充分显示了中医药治疗的多靶点、多方位、多层次调节优势。黄连温胆汤具有清热化痰、行气解郁、宁心安神、活血化瘀的功效，在冠心病、焦虑症、抑郁症等疾病治疗中多有应用[16-18]，但暂无报道分析其对PCI术后合并焦虑抑郁状态患者的临床疗效。基于此，本研究旨在通过分析黄连温胆汤对冠心病PCI术后合并焦虑抑郁状态患者的中医证候积分、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、西雅图心绞痛量表（SAQ）评分及血清5-HT、BDNF 水平的影响，评估其临床疗效，探讨其临床应用价值，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用前瞻性随机对照研究方法，选取2020 年10 月至2022 年12 月佛山市中医院收治的120 例冠心病PCI 术后合并焦虑抑郁患者为研究对象，按照就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各60 例。本研究符合医学伦理学要求并通过佛山市中医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《内科学》[19]、《经皮冠状动脉介入术后中西医结合心脏康复专家共识》[20]中有关冠心病PCI 术后的诊断标准；参照《中国精神障碍分类与诊断标准》[21]中有关焦虑抑郁状态的诊断标准。

1. 2. 2 中医辨证标准参照《中医内科学》[22]及《经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术前后抑郁和（或）焦虑中医诊疗专家共识》[23]中的胸痹心痛（痰瘀阻滞型）的辨证标准，主症：胸痛，胸闷；次症：气短，心悸，神疲乏力，面色少华，口唇紫暗，头晕耳鸣，口干心烦；舌脉表现：舌暗、有瘀斑瘀点，脉弦滑。具有主症及次症超过2项，结合舌脉，即可诊断。

1. 3 纳入标准①符合上述中西医诊断标准；②病程至少1年；③年龄＜75岁，性别不限；④PCI术后生命体征平稳；⑤神志清楚，能配合研究；⑥自愿参加本研究并签署了相关知情同意书的患者。

1. 4 排除标准①不符合上述纳入标准的患者；②正在接受精神类药物治疗的患者；③合并有肺、肝、肾、免疫、血液等重要系统严重疾病的患者；④合并有其他可能对研究结果有影响的相关疾病的患者；⑤已知对本研究所用药物过敏的患者；⑥存在精神意识障碍，不能配合研究的患者；⑦依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组根据《稳定性冠心病基层诊疗指南（2020 年）》[24]给予患者常规冠心病PCI 术后二级预防治疗，包括予阿司匹林（100 g/d）、氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板聚集，阿托伐他汀（10 mg/d）调脂稳斑，予黛力新（氟哌噻吨美利曲辛片；规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg；每次1片，每天3 次）抗焦虑抑郁，高血压、糖尿病等合并症给予相应的药物治疗。连续治疗6周后评价疗效。

1.5.2 观察组在对照组的基础上联合黄连温胆汤加减治疗。方药组成：黄连6 g、竹茹9 g、枳实6 g、半夏9 g、陈皮6 g、生姜6 g、茯苓10 g、丹参10 g、郁金10 g、炙甘草6 g。随症加减：心悸甚者加龙骨、牡蛎；胸闷甚者加薤白；气虚甚者加党参、黄芪；瘀血甚者加桃仁、赤芍；失眠甚者加五味子、酸枣仁。上述中药均由佛山市中医院中药房提供。每日1剂，用1 000 mL纯净水煎取300 mL 药汁，分2 次于早晚饭后温服，每次150 mL。连续治疗6周后评价疗效。

1.6 观察指标

1. 6. 1 相关量表评分包括汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、西雅图心绞痛量表（SAQ）评分。其中，HAMA 评分主要用于评估患者的焦虑状态（分值范围为0～56 分），分值越高，提示患者的焦虑状态越严重；HAMD 评分主要评估患者的抑郁状态（分值范围为0～68 分），分值越高，提示患者的抑郁状态越严重；SAQ 评分主要用于评估患者的机体功能（满分为100 分），分值越高，提示患者的机体功能情况越好。观察2 组患者治疗前后HAMD 评分、HAMA评分、SAQ评分的变化情况。

1.6.2 血清学指标检测分别于治疗前和治疗后早晨抽取患者空腹静脉血5 mL，离心后取血清，运用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清脑源性神经营养因子（BDNF）、5-羟色胺（5-HT）水平，试剂盒由上海烜雅生物科技有限公司提供。

1.6.3 中医证候评分参照相关文件内容[25-26]制定中医证候分级量化评分表，按症状严重程度分无、轻度、中度、重度4级，其中主症分别赋值0、2、4、6 分，次症分别赋值0、1、2、3 分。观察2组患者治疗前后主症评分和次症评分的变化情况。

1.7 疗效评价标准参照相关文件内容[25-26]制定疗效评价标准，采用尼莫地平法计算疗效指数（中医证候积分减少率）：中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。具体疗效评价标准：显效：临床症状明显改善，中医证候积分减少率≥70%；有效：临床症状有所改善，30%≤中医证候积分减少率＜70%；无效：临床症状无明显改善，中医证候积分减少率＜30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 22.0统计学软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本，t检验，组内治疗前后比较采用配对样本，t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用，χ2检验；均采用双侧检验，以，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组患者脱落退出情况及基线资料比较研究过程中，9 例患者因个人原因要求退出试验（其中观察组5 例、对照组4 例），5 例患者失访（其中观察组2 例、对照组3 例），最终观察组和对照组各有53 例患者完成全部疗程的治疗。表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、病程、合并症、独立危险因素等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后合并焦虑抑郁患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease

2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗6 周后，观察组的总有效率为88.68%（47/53），对照组为69.81%（37/53）；组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后合并焦虑抑郁患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with anxiety and depression afterpercutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后相关量表评分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的HAMA 评分、HAMD评分、SAQ 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的HAMA评分和HAMD 评分均较治疗前下降（P＜0.05），SAQ 评分均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对HAMA 评分和HAMD 评分的下降作用及对SAQ 评分的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后合并焦虑抑郁患者治疗前后相关量表评分比较Table 3 Comparison of the scores of relevant scales between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组SAQ评分63.47±7.72 71.13±8.94①63.91±8.01 82.96±11.65①②时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例53 53 53 53 HAMA评分16.69±3.85 11.83±2.01①16.89±4.00 7.11±1.19①②HAMD评分16.17±3.24 11.43±1.96①16.06±3.27 6.70±1.05①②

2. 4 2组患者治疗前后血清BDNF、5-HT 水平比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者血清BDNF、5-HT 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清BDNF、5-HT 水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对血清BDNF、5-HT 水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后合并焦虑抑郁患者治疗前后血清脑源性神经营养因子（BDNF）、5-羟色胺（5-HT）水平比较Table 4 Comparison of the levels of serum brainderived neurotrophic factor（BDNF），5-hydroxytryptamine（5-HT）between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment （±s）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.05，与对照组治疗后比较

BDNF/（μg·L-1）25.15±4.46 33.66±5.78①24.97±4.56 46.09±7.70①②组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例53 53 53 53 5-HT/（μg·L-1）83.70±10.08 99.41±12.70①84.17±9.93 124.76±18.44①②

2.5 2组患者治疗前后中医证候评分比较表5结果显示：治疗前，2 组患者的主症评分和次症评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的主症评分和次症评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组对主症评分和次症评分的下降作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后合并焦虑抑郁患者治疗前后主症评分和次症评分比较Table 5 Comparison of the scores of primary symptoms and secondary symptoms between the two groups of patients with anxiety and depression after percutaneous coronary intervention（PCI）for coronary artery disease before and after treatment（±s，分）

注：①，P＜0.05，与治疗前比较；②，P＜0.05，与对照组治疗后比较

次症评分15.72±1.96 8.25±1.21①15.91±2.05 5.43±0.97①②组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例53 53 53 53主症评分17.42±2.21 9.58±1.49①17.34±2.28 6.08±1.11①②

3 讨论

冠心病经皮冠状动脉介入（PCI）术后并发焦虑抑郁状态的发病机制目前尚未完全明确，可能与血脂水平和ω-3 脂肪酸代谢异常[27]、炎症机制[28]、自主神经功能障碍及遗传、行为因素等有关，目前主要接受的观点为5-羟色胺水平[4]、下丘脑-垂体-肾上腺轴机制[29]。在下丘脑-垂体-肾上腺轴的机制中，成熟脑源性神经营养因子（BDNF）是由脑源性神经营养因子前体（proBDNF）合成的神经营养蛋白。既往研究[30]认为焦虑、抑郁与BDNF 下调有关，其原因在于BDNF 结合酪氨酸激酶B 受体（TrkB）后成为“奖励信号”可加强突触传递，proBDNF 结合人神经营养素受体P75（p75NTR）后成为“惩罚信号”可诱导神经元细胞凋亡及抑制神经突触再生，从而引起焦虑、抑郁的发生。该病的西医治疗措施主要为精神类药物干预及心理辅导治疗，但临床应用过程具有一定的局限性和片面性，如长期单独使用易出现因耐受而导致疗效减弱，以及长期用药具有成瘾性，后期可出现戒断反应、停药综合征[31]，甚至可增加心血管事件风险等[5]。

中医学认为，冠心病PCI术后合并焦虑抑郁状态属于“胸痹”“郁证”等范畴，且胸痹与郁证之间可相互影响。疾病初期常以痰浊瘀阻、肝气郁滞等实证为主，日久气机逆乱，损伤正气，可现虚实夹杂之证，病位可在肝、心、肾、脾，其中以肝、心、脾失调最常见。情志失调，肝失疏泄，久之则肝郁化火，痰热扰心，心神不安，故可见焦虑抑郁；脾失健运，痰浊内生，瘀阻心脉，故可见胸痹心痛。由此可见，气滞、痰凝、血瘀是“胸痹”与“郁证”的共同病机，两者可互相影响，互为因果。因此，治宜行气化痰、活血化瘀。

本研究所用的黄连温胆汤中，半夏性辛温，可燥湿化痰、降逆散痞、和胃止呕；黄连性苦寒，可燥湿化痰、凉血止痛、开郁除热；两者合用，辛开苦降，清热燥湿，共为君药。竹茹清热化痰，除烦和胃；陈皮理气行滞，祛湿消痰；郁金行气解郁，清心凉血；枳实理气化痰，除烦止呕，除痞消气；茯苓利水渗湿，宁心安神，健脾补中；丹参活血化瘀；生姜调和脾胃；甘草调和诸药。诸药合用，可清胆和胃、宁心解郁、清热燥湿、理气化痰[32]。国医大师邓铁涛教授亦曾提出治胸痹当兼顾扶正与祛邪，注重心脾，治心宜先温胆，胆通则心安，补益心气宜在健脾[33]。现代药理研究表明，黄连温胆汤中的半夏可降低血清甘油三酯、总胆固醇的含量，且具有镇静安神作用；黄连的有效成分黄连素可调节血脂，改善代谢异常；茯苓可以上调血清5-羟色胺（5-HT）水平，具有抗焦虑作用，可延长睡眠时间；郁金可调脂，减少动脉斑块，抑制核因子-κB信号通路，从而抑制炎症反应的发生，发挥抗焦虑抑郁的作用；甘草可保护心肌细胞，治疗冠心病，还能通过抑制海马神经的损伤以抗焦虑抑郁[34-35]。

本研究结果显示，治疗6周后，观察组的总有效率为88.68%（47/53），对照组为69.81%（37/53），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分及中医证候评分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示在常规西药治疗的基础上联用黄连温胆汤治疗能有效改善患者焦虑抑郁状态，增强临床疗效；同时，观察组治疗后的西雅图心绞痛量表（SAQ）评分及血清5-HT、BDNF 水平均明显高于对照组，提示在常规西药治疗的基础上联用黄连温胆汤治疗能上调血清BDNF、5-HT 水平，减轻患者心理应激，减少术后心绞痛发作，提高患者生活质量。通过上述研究，提示黄连温胆汤可能的作用机制是通过上调血清5-HT、BDNF 的表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动，从而发挥抗焦虑抑郁作用，但其具体机制仍需进一步探讨。

综上所述，采用黄连温胆汤治疗PCI术后合并焦虑抑郁状态患者，不仅能提高临床疗效，还可以改善焦虑抑郁状态，提高血清BDNF、5-HT 水平，提高患者生活质量。但考虑本研究样本量较少，观察时间较短，且缺少远期疗效观察，故确切的结论仍有待进一步深入研究加以证实。