益气活血通窍汤治疗气虚血瘀型皮层下动脉硬化性脑病的疗效观察

2023-11-28陈曼逸蔡艺贞周嘉澄郭红

广州中医药大学学报 2023年12期

陈曼逸，蔡艺贞，周嘉澄，郭红

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广东省第二中医院，广东广州 510095）

皮层下动脉硬化性脑病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）又称进行性皮层下血管性脑病，是目前临床上较为常见的小血管性痴呆，1894 年宾斯旺格（Binswanger）最早对本病进行了报道，故临床也称Binswanger 病[1]。SAE 是指老年人大脑动脉硬化导致大脑深部组织供血不足，由于大脑深层血液供应不足进一步导致大脑半球深层白质弥漫性脱髓鞘改变、脑白质变性，但皮层及弓状纤维常保留，严重情况下会导致认知功能障碍的一种慢性疾病。其病变主要累及皮质下深部白质（如侧脑室周围、半卵圆中心）等，病理改变多为对称性，常伴有脑萎缩，大脑半球深部白质及底节区可见多发性腔梗灶，由于脑室周围白质长期慢性缺血、缺氧引起神经纤维脱髓鞘和轴突裸露，甚至出现软化、坏死等改变。相关调查结果显示SAE 的发病与性别差异无关，男女患病率大致相等；但发病率随年龄增长而升高，且大多发生在50岁以上老年人群中，老年人中SAE发病率在1%～5%之间[2]。随着我国人口老龄化趋势的不断加剧，血管性痴呆（vascular dementia，VD）患者逐年增长。流行病学调查发现，VD 的患病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），而SAE 正是VD 的主要类型之一[3]。其临床特点多为伴有高血压的中老年人出现进行性痴呆，起病隐匿，逐渐加重，疾病初期的主要临床症状较轻，可仅表现为一些非特异性的症状，如头晕头痛、失眠、耳鸣、眼花、情绪不稳定、注意力不集中并容易出现疲劳等，其后症状逐渐增多并日趋明显，最常见的是进行性记忆障碍、认知功能障碍（简单计算出错、答非所问）、精神衰退、言语不清、轻度精神错乱、情感和人格改变（表情淡漠、妄想），进而发生偏瘫、偏盲、肢体无力、失语等神经系统局灶性症状，病情可缓解和反复发作。目前针对SAE 尚无临床特效药，相关临床研究的西药也仅起辅助及延缓症状加重的作用，而中医对此研究也甚少。基于此，笔者结合本研究组周嘉澄教授的既往有关补虚通窍汤或补气通络法治疗VD 的相关临床研究[4-5]自拟益气通络活血汤，观察其联合西药丁苯酞软胶囊共同治疗SAE 的临床疗效，结果发现中西医结合治疗方法比单纯西药治疗能够取得更好的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月至2021年12 月在广东省第二中医院白云分院脑病呼吸科住院部及门诊部就诊且符合气虚血瘀型SAE 诊断标准的患者，共68 例。采用单盲、分层随机化方法将患者随机分为治疗组和对照组，每组各34 例。本研究符合医学伦理学要求并通过广东第二中医院医学伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准参照《神经病学（第七版）》[6]（人民卫生出版社）、《神经科医生手册》[7]（人民卫生出版社）及1990 年Bennett D A 等[8]提出的SAE的临床诊断标准：①有脑血管病高危危险因素（高血压首选）；②符合皮质下痴呆的神经心理学改变特征，轻症患者可不一定表现为痴呆，可仅表现为对周围环境失去兴趣，言语减少，活动减少，理解力、判断力、计算力、记忆力下降，视空间功能障碍；③存在1个或多个脑血管病的局限性神经症状和体征，如锥体束征、锥体外系损害、假性球麻痹、小脑系统受损及帕金森综合征等；④具备典型的CT 或MRI 影像学改变，包括大脑额、枕、顶及侧脑室及半卵圆中心脱髓鞘改变，脑萎缩，脑室对称性扩大，基底节及深部白质多发性腔隙性脑梗死；⑤血管性痴呆辨证量表（SDSVD）评分≥7 分，1 分≤临床痴呆评估量表（CDR）评分＜3 分，长谷川痴呆量表（HDS）评定文盲＜16分、小学＜20分、中学或以上＜24分。

1. 2. 2 中医辨证标准参照《中医临床诊疗术语·疾病部分（GB/T16751.1-1997）》[9]及《中医内科疾病诊疗常规》[10]（湖南科技出版社）制定气虚血瘀型的辨证标准：①主症：智能减退，认知力、判断力、记忆力减退，表情迟钝，气短乏力，语言不利；②次症：少气懒言，口干不欲饮，面色晦暗，肌肤甲错；③舌脉：舌质暗，伴或不伴有瘀点、瘀斑，舌下脉络瘀曲，脉沉涩或结代。

1. 3 纳入标准①满足上述SAE 的西医诊断标准；②年龄在50～80 岁之间，性别不限；③中医证型为气虚血瘀型；④无合并心、肝、肺、肾等重要脏器严重并发症；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①大脑皮层或皮层下大面积脑梗死（梗死直径≥1.5 cm）的患者；②存在失语、失明、失聪、失用、失认及重度痴呆（CDR评分＝3分）等交流障碍而影响认知功能评价的患者；③对治疗药物过敏以及不能口服药物的患者。

1.5 脱落与剔除标准①在接受药物治疗的过程中出现了与药物相关的不良反应，影响了治疗继续进行的患者；②因个人原因放弃本研究治疗的患者；③依从性差，未按照拟定疗程及要求剂量服用药物以及失联的患者。

1.6 治疗方法

1. 6. 1 常规治疗所有入组患者均接受常规检查，包括身高、体质量、心率、血压、血氧饱和度等生命体征检测，完善头颅CT 或MRI 检查（1 个月内有做过头颅CT 或MRI 检查者可不做），完善生化指标、三大常规（血、尿、大便）、凝血功能、心电图等检查。根据基础疾病情况给予2组患者相同的常规治疗，如控制血压、控制血糖、调脂稳斑及抗血小板聚集等。

1.6.2 对照组在常规基础疾病治疗的基础上加用丁苯酞软胶囊口服治疗。用法：丁苯酞软胶囊（生产厂家：石药集团恩必普制药有限公司；批准文号：国药准字H20050299），口服，每日3 次，每次200 mg。20 d 为1 个疗程，疗程结束后评价临床疗效。

1.6.3 治疗组在对照组的基础上联合益气通窍活血汤治疗。益气通窍活血汤的药物组成：潞党参30 g、黄芪30 g、石菖蒲20 g、远志12 g、郁金12 g、桃仁10 g、红花10 g、赤芍15 g、川芎15 g、丹参15 g、鸡血藤20 g、地龙10 g、黄精10 g、柏子仁10 g、炙甘草6 g、大枣3枚。上述中药均由广东省第二中医院白云分院中药房提供。每天1 剂，用400 mL 水煎煮浓缩至200 mL，于每日早餐后温服。20 d为1个疗程，疗程结束后评价临床疗效。

1. 7 观察指标（1）疗效性指标：分别于治疗前和治疗20 d 后观察2 组患者的SDSVD 评分、CDR评分和HDS 评分的变化情况。（2）安全性指标：试验过程中，观察2组患者有可能发生的任何不良反应症状，并按照实际情况记录症状的严重程度、有无采取处理措施以及是否需要停药及终止试验等措施。

1.8 疗效评定标准参照田金洲等[11]制定的《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准（研究用）》中的疗效评定标准，采用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数（中医证候积分减少率）=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分× 100%。具体评定标准：显效：疗效指数≥62%；有效：32% ≤疗效指数＜62%；无效：疗效指数＜32%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1. 9 统计方法将收集到的数据输入Excel 表格，导入SPSS数据库，采用SPSS 25.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数与标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对，t检验，组间比较采用两独立样本，t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用，χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2 组患者均无脱落剔除病例，均能完成全部疗程的治疗。对照组34例患者中，男17例，女17例；其中，患有高血压31 例，糖尿病9 例；文盲4 例，小学毕业11 例，初中毕业10 例，高中毕业9 例；平均年龄为（68.2± 12.4）岁。治疗组34 例患者中，男18例，女16例；其中，患有高血压30例，糖尿病10 例；文盲5 例，小学毕业10 例，初中毕业10 例，高中毕业9例；平均年龄为（69.0±11.7）岁。2 组患者的性别、年龄、文化程度、基础疾病等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后SDSVD 评分、CDR 评分和HDS 评分比较表1～表3 结果显示：治疗前，2 组患者的SDSVD 评分、CDR 评分和HDS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗20 d 后，2 组患者的SDSVD 评分和CDR评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），HDS 评分均较治疗前明显升高（P＜0.01），且治疗组对SDSVD评分和CDR 评分的降低作用及对HDS 评分的升高作用均明显优于对照组，组间治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或，P＜0.01）。

表1 2组皮层下动脉硬化性脑病（SAE）患者治疗前后血管性痴呆辨证量表（SDSVD）评分比较Table 1 Comparison of the scores of Scale for the Differentiation of Syndromes of Vascular Dementia（SDSVD）between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组比较

组别治疗组对照组例数/例34 34治疗前13.71±3.00 13.50±3.17治疗后7.77±2.01①9.44±2.39①差值5.94±2.36②4.06±2.31， t值5.080， P值0.000

表2 2组皮层下动脉硬化性脑病（SAE）患者治疗前后临床痴呆评估量表（CDR）评分比较Table 2 Comparison of Clinical Dementia Rating（CDR）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，与治疗前比较；②，P＜0.05，与对照组比较

组别治疗组对照组例数/例34 34治疗前1.65±0.49 1.65±0.49治疗后0.87±0.38①1.12±0.54①差值0.78±0.46②0.53±0.31， t值2.320， P值0.020

表3 2组皮层下动脉硬化性脑病（SAE）患者治疗前后长谷川痴呆量表（HDS）评分比较Table 3 Comparison of Hasegawa Dementia Scale（HDS）scores between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE）before and after treatment （±s，分）

注：①，P＜0.01，与治疗前比较；②，P＜0.01，与对照组比较

组别治疗组对照组例数/例34 34治疗前19.06±2.86 19.15±2.84治疗后25.88±3.71①23.18±3.22①差值6.82±3.12②4.03±2.32， t值6.170， P值0.000

2.3 2组患者临床疗效比较表4结果显示：治疗20 d 后，治疗组的总有效率为97.10%（33/34），对照组为61.76%（21/34）；组间比较，治疗组的总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组皮层下动脉硬化性脑病（SAE）患者临床疗效比较Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with subcortical atherosclerotic encephalopathy（SAE） [例（%）]

2. 4 安全性评价治疗期间，2 组患者均未出现明显不良反应和终止试验病例，具有较高的安全性。

3 讨论

皮层下动脉硬化性脑病（SAE）是一种特殊的缺血性脑血管病，常见于老年人群，约占我国老年人口的2%[12]，是目前血管性认知功能障碍的主要原因之一。本病起病隐匿，进展相对缓慢，其病理基础主要是高血压、深部小血管动脉硬化，使血管壁增厚、管腔狭窄，导致血液滞流、切应力改变等，继而造成血管内膜受损；或血管内压力增加，血管扩张，内膜通透性增加，使巨分子低密度脂蛋白、血浆成份渗入内膜下，由单核细胞衍变而成的巨噬细胞和平滑肌细胞补充受损内膜，导致该处内膜增生，脂肪酸酯聚集，变成为泡沫细胞，然后死亡；进而导致血管壁缺血、玻璃样变、坏死，再引起血管狭窄、闭塞或破裂，最终导致深部小动脉周围淋巴细胞及组织细胞浸润、脑组织缺血缺氧坏死[13]。SAE 病变主要分布在皮质下的深部白质中，而弓形神经纤维（处于大脑皮质及皮质与髓质交界处的纤维）则一般不受损害或常常保留完整。本病早期症状不明显，可不表现出痴呆，仅出现头痛、头晕、视物模糊、耳鸣、失眠及肢体麻木等轻微症状，进而逐渐发展成渐进性认知障碍，多数患者临床表现以精神症状作为首发症状，常伴有运动、感觉、视力、反射障碍等神经体征及感知、行为异常等，使患者日常行为能力严重受限、无法自理，从而严重地影响患者的生活质量并且给患者家属带来沉重的家庭负担。目前，SAE的治疗尚处于研究阶段，缺乏临床特效治疗药物，多数临床研究推荐的西药以改善脑部缺血区微循环、提高代谢、促进受损脑细胞的神经功能恢复为主，以丁苯酞软胶囊[14-15]这类药物多见。中医药方面，对于SAE 的治疗目前尚处于研究探索阶段。

SAE 可归属于中医“痴呆”“健忘”的范畴。中医学认为，气虚运血无力，血行难以上承于头颅，则脑窍失养，髓海不足，故可见痴呆之症。唐代药王孙思邈在《千金翼方·养老大例》中云：“人年五十以上，阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后……视听不稳……万事零落。”认为人体年过半百，阴阳失调，机体开始衰败，脾胃皆现气虚，脾为后天之本，脾虚即后天亏虚，气血生化无源，气虚则清阳不升，不能濡养头目，则可见头昏、头痛等症。《黄帝内经·素问》提出：“血在上善忘”“血在上则忘”；清代医家王清任在《医林改错》中指出：“气血凝滞……如同做梦一样”“凡有瘀血也令人善忘”；清代医家唐宗海在《血证论·瘀血》亦言：“瘀血攻心，头晕，神气昏迷，不省人事”。以上论述均说明了瘀血阻碍心脑气机，脑神之气不通，脑髓失养，神机失用，可令人痴呆、善忘。因此，本病病机总以虚为本，以瘀血为标，虚实夹杂，从而形成气虚血瘀之证。笔者依据SAE 的病因病机特点，结合本研究组周嘉澄教授的临床经验，采用益气通窍活血法，以通窍活血汤为基本方，自拟益气通窍活血汤，用于气虚血瘀型SAE 患者的治疗，取得令人满意的疗效。

益气通窍活血汤由潞党参、黄芪、石菖蒲、远志、郁金、桃仁、红花、赤芍、川芎、丹参、鸡血藤、地龙、黄精、柏子仁、炙甘草、大枣等中药组成。方中潞党参具有补中益气、安神益智的功效，现代药理研究[16]表明，其可通过调节气体信号分子和抑制神经炎症因子进而改善慢性脑缺血导致的认知功能障碍。黄芪具有健脾补中、益气升阳的作用，药理研究[17-18]表明，黄芪可以抑制氧自由基对大鼠脑组织的损害，从而改善脑缺血再灌注。石菖蒲-远志药对具有宁心安神、开窍益智的作用，有利于脑内细胞的正常代谢，从而改善老年性痴呆的症状[19-20]；石菖蒲-郁金药对具有行气解郁、开窍醒神作用，临床研究证实菖蒲郁金汤治疗老年痴呆症可取得较好的疗效[21-23]。桃仁红花煎中的桃仁、红花可活血化瘀，川芎可活血行气，赤芍能散瘀止痛，药理研究[24]表明，桃仁红花煎可以改善血管性痴呆模型大鼠的记忆力及认知力；临床上用于治疗血管性痴呆颇有成效[25]。丹参有活血止痛、宁心安神等功效，可以通过相关生物学信号通路干预血管性痴呆从而修复已遭破坏的脑部血管，进而改善血管性因素诱发的痴呆[26]。鸡血藤有补血、活血、通络作用，现代药理研究[27]表明，鸡血藤具有镇静催眠、抗氧化及抗凋亡作用进而能有效改善认知学习障碍。黄精、地龙配伍具有补气血、益肝肾作用，钱红月等[28]在对自然衰老的小鼠学习记忆及海马神经凋亡的研究中发现，黄精、地龙配伍能很好地起到预防老年痴呆及抗衰老的作用。同时，年老痴呆患者多有心神不宁表现，加用柏子仁可养心安神；炙甘草、大枣既能补中益气、化生气血，又能调和药性。诸药合用，共同发挥益气活血通窍之功效。

本研究以血管性痴呆辨证量表（SDSVD）、临床痴呆评估量表（CDR）及长谷川痴呆量表（HDS）作为观察指标。SAE属于小血管性痴呆，临床上多以上述痴呆量表来评估患者的疾病严重程度。SDSVD 量表是一种用于评估血管性痴呆的辨证量表，该量表由中国中医科学院针灸研究所的刘景荣教授等于2002 年开发，是基于中医辨证思想而开发的一种评估工具，主要包括症状、中医舌诊及脉诊等方面的评估内容，可以帮助医生更全面、系统地评估血管性痴呆患者的病情，指导临床中医辨证治疗。CDR 量表由Hughes 等于1982 年开发，是目前用于评估痴呆症状的较为常用的评估工具之一，该量表包括记忆、定向力、判断能力、社交能力、家务能力和个人护理能力等6个部分，对这些方面进行评估，可以确定患者是否存在认知能力和生活能力受损，并根据评分结果以确定痴呆的严重程度。HDS 量表由日本医生长谷川秀夫于1974 年开发，是一种简单易行、操作简便的评估工具，适用于老年人认知功能的筛查和评估，该量表主要包括30 个问题，涉及记忆、注意力、定向力、计算力等方面的能力评估。SDSVD 量表、CDR 量表和HDS 量表在临床和科研中被广泛应用[29-30]，可以用于血管性痴呆症状的诊断、疾病进展的监测和治疗效果的评估等方面。

本研究结果显示：治疗20 d 后，治疗组的总有效率为97.10%（33/34），对照组为61.76%（21/34）；组间比较，治疗组的总有效率（χ2检验）和总体疗效（秩和检验）均明显优于对照组，且治疗组对SDSVD 评分、CDR 评分和HDS 评分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或，P＜0.01）。结果表明益气活血通窍汤联合丁苯酞软胶囊比单纯用丁苯酞软胶囊治疗更能有效改善气虚血瘀型SAE 患者的临床症状，延缓患者认知、记忆及情感等各方面功能的衰退，提高患者的日常生活质量，且无明显不良反应，具有较高的安全性，可为气虚血瘀型SAE 患者的治疗开辟新的方向。