早发2型糖尿病中医证型与危险因素及生化指标的关联性研究

2023-11-28胡燕敏伊娜王文英李宝玲

广州中医药大学学报 2023年12期

胡燕敏，伊娜，王文英，李宝玲

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州医科大学附属中医医院内分泌科，广东广州 510130）

随着社会和经济的发展，人们的生活日益改善，而糖尿病的患病人数正在逐年增加，且2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发病有日益年轻化趋势，近年来该病越来越倾向于在年轻人中出现。在美国糖尿病协会（ADA）[1]和世界卫生组织（WHO）[2]标准中，将40岁及以下发病的T2DM 患者，称之为早发T2DM 患者，但不包括继发性糖尿病（药物诱导、化学诱导、外分泌胰腺功能不全和遗传缺陷）、妊娠期糖尿病和罕见的糖尿病。多项研究[3]发现，年轻人T2DM 是一种独特的病理实体，其特征是比晚发T2DM 患者更具有侵袭性。2016 年有研究者对我国630 家医院的222 773 例T2DM 患者进行调查，发现早发T2DM 患者比大于40岁年龄发病的T2DM患者更具有发生心脑血管疾病的风险[4]。由于长期暴露在高糖和高脂的状态下，早发T2DM 患者比晚发T2DM 患者更容易出现糖尿病的心、脑、肾急慢性并发症，并且预后更差[5]。这不仅对患者的生活质量和经济负担产生重大影响，也给社会和家庭带来沉重的负担。早发T2DM 在中医学中属于“消渴病”范畴，在消渴病的治疗上中医药疗法具有独特优势，但有关早发T2DM 的发病特点研究较少。基于此，本研究通过对早发T2DM 患者的四诊资料进行归纳分析，收集患者的一般资料及生化指标，研究早发T2DM 患者的中医证型分布规律及其与各危险因素及生化指标之间的关系，探索早发T2DM 的发病机制及临床特征，为临床防治早发T2DM 提供一定的理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象对2020年11月1日至2023年1月31 日在广州医科大学附属中医医院内分泌科住院的早发T2DM 患者（诊断年龄≤40 岁）严格按照病例选择标准进行筛选，共收集了130 例早发T2DM患者，其中男性99例，女性31例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准（1）T2DM 诊断标准：根据国际通用的WHO（1999 年）诊断标准[6]：典型的糖尿病症状（烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体质量下降），加上随机血糖≥11.1 mmol/L；或加上空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L；或加上口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的餐后2 h血糖（2hPBG）≥11.1 mmol/L；或加上糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。若无糖尿病典型症状者，需择期检查。（2）早发T2DM 诊断标准：T2DM的诊断年龄≤40岁。

1. 2. 2 中医证型判定标准参照2002 年版《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的“中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则”，结合临床观察及文献研究，分为以下5 种证型：（1）阴虚热盛证。主症：咽干口燥，心烦畏热，渴喜冷饮；次症：多食易饥，溲赤便秘；舌脉：舌红苔黄，脉细滑数，或细弦数。（2）湿热困脾证。主症：胸脘腹胀或食后饱满，头身困重，体形肥胖；次症：心胸烦闷，四肢倦怠，小便黄赤，大便不爽；舌脉：舌红苔黄腻，脉滑而数。（3）气阴两虚证。主症：咽干口燥，倦怠乏力，气短懒言；次症：多食易饥，口渴喜饮，五心烦热，心悸失眠，溲赤便秘；舌脉：舌红少津，苔薄或花剥，脉细数无力或细而弦。（4）阴阳两虚证。主症：神疲乏力，咽干口燥，腰膝酸冷；次症：或手足畏寒，夜尿频多，头晕眼花，心悸失眠，自汗易感，气短懒言，颜面肢体浮肿，尿多浊沫或小便量少，大便干稀不调。舌脉：舌体胖大有齿痕，脉沉细无力。（5）血络瘀阻证。主症：胸痛、胁痛、腰痛、背痛，部位固定，或为刺痛，肢体麻木，疼痛夜甚，肌肤甲错；次症：口唇紫暗，面部瘀斑，健忘心悸，心烦失眠；舌脉：舌质暗，有瘀斑，舌下脉络青紫迂曲，脉弦或沉而涩。证型确定参考4 级计分法：无此症状计0 分，轻度计2 分，中度计4 分，重度计6 分，依次计算受试者不同证型中的症状累计加分，确定证型时取累计加分最高值，若出现累计加分值相同的情况，则取各证型中主症积分更高者，最终确定证型。

1.3 纳入标准①符合T2DM 诊断标准；②诊断年龄≤40 岁；③有良好的依从性，能配合要求完成问卷调查和相关实验室指标检查；④取得知情同意，自愿配合调查研究，且临床资料收集完整的患者。

1. 4 排除标准①妊娠糖尿病、1 型糖尿病及其他特殊类型的糖尿病患者；②合并有恶性肿瘤和肝脏、肾脏、造血系统等严重危及生命的重大疾病的患者；③未能取得知情理解，不愿意配合调査研究，或临床资料收集不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 中医证型确立和资料收集采用横断面研究方法，对符合纳入标准且签署知情同意书的受试对象，收集患者的四诊资料，根据所分的5种中医证型，确定患者最终证型。收集患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、病程（从第一次诊断开始的时间）、体质量指数（BMI）。患者的危险因素，包括糖尿病家族史、饮酒史、吸烟史、饮食习惯、劳动情况。患者的生化指标：糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、空腹C 肽、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、预估肾小球滤过率（eGFR），以及OGTT 的餐后1 h 血糖（1hPBG）、餐后1 h C 肽、餐后2 h 血糖（2hPBG）、餐后2 h C肽。

1.5.2 关联性分析通过观察不同中医证型早发T2DM 患者的一般资料、危险因素、糖脂代谢指标和肾功能指标的差异，分析早发T2DM 患者中医证型与危险因素及生化指标之间的关联性。

1.6 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料若符合正态分布，用均数±标准差（±s）表示，组间比较，方差齐则采用单因素方差分析，方差不齐则采用Welch方差分析；若不符合正态分布，用中位数和四分位数[，M（P25，P75）]表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis，H检验，两两比较采用Bonferroni 检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用，χ2检验，两两比较采用Bonferroni检验。均采用双侧检验，以，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 早发T2DM 患者的一般情况共收集130 例早发T2DM 患者。其中，男性99 例（占76.15%），女性31 例（占23.85%），男女比例为3.19∶1，以男性多发。糖尿病病程≤1 年有74 例（占56.92%），2～4 年有27 例（占20.77%），≥5 年有29 例（占22.31%）。平均BMI为（25.66±4.30）kg/m2，其中超重、肥胖者（BMI＞23.9 kg/m2）85例（占65.39%）。

2. 2 早发T2DM 患者的中医证型分布特点表1结果显示：证型分布从高到低依次为：湿热困脾证（30.77%）、阴虚热盛证（28.46%）、气阴两虚证（18.46%）、血络瘀阻证（11.54%）、阴阳两虚证（10.77%）。

表1 早发2型糖尿病（T2DM）患者的中医证型分布Table 1 Distribution of TCM syndrome types in patients with early-onset type 2 diabetes mellitus（T2DM）

2. 3 早发T2DM 中医证型与一般资料的关联性表2结果显示：不同证型性别分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同证型年龄分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05），以阴阳两虚证的年龄最高，且与湿热困脾证、阴虚热盛证比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同证型病程分布比较，差异有统计学意义（P＜0.01），其中阴阳两虚证病程≥5年占比最高，与其他证型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同证型BMI 比较，差异有统计学意义（P＜0.01），其中以湿热困脾证最高，与其他证型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2. 4 早发T2DM 患者中医证型与危险因素的关联性对130 例早发T2DM 患者的危险因素进行分析，结果（表3）显示：有糖尿病家族史83 例（占63.85%），有吸烟史29 例（占22.31%），有饮酒史19例（占14.62%），高脂饮食67例（占51.54%），高糖饮食41 例（占31.54%），熬夜26 例（占20.00%），缺乏运动91 例（占70.00%）。不同证型间的糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、熬夜情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而不同证型间高脂饮食情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中以湿热困脾证占比最高，与其他证型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同证型间高糖饮食情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中以阴虚热盛证占比最多，与其他证型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同证型间缺乏运动情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中以湿热困脾证占比最多，与其他证型比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 早发2型糖尿病（T2DM）患者中医证型与危险因素的关联性分析Table 3 Correlation analysis between TCM syndrome types and risk factors in the patients with early-onset type 2 diabetes mellitus（T2DM） [例（%）]

2.5 早发T2DM 患者中医证型与血糖、胰岛功能相关指标的关联性表4结果显示：不同证型间的FBG、1hPBG、2hPBG、HbA1c、餐后2 h C 肽比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但各证型的HbA1c 中位数水平均在10%以上，以阴虚热盛证最高。不同证型间的空腹C 肽、餐后1 h C 肽比较，差异均有统计学意义（P＜0.05 或，P＜0.01），均以阴虚热盛证最低、湿热困脾证最高，两证型间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 早发2型糖尿病（T2DM）患者中医证型与血糖相关指标的相关性分析Table 4 Correlation analysis between TCM syndrome types and blood glucose-related indicators in the patients with early-onset type 2 diabetes mellitus（T2DM） [，M（P25，P75）]

2. 6 早发T2DM 患者中医证型与血脂及肾功能相关指标的关联性表5结果显示：不同证型间的TG 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中以湿热困脾证的TG 水平最高，且与阴阳两虚证比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而不同证型间的TC、HDL-C、LDL-C、SUA、BUN、Scr、eGFR 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但BUN、Scr水平以阴阳两虚证最高，其次为气阴两虚证，eGFR 水平以阴阳两虚证最低，其次为气阴两虚证。

表5 早发2型糖尿病（T2DM）患者中医证型与血脂及肾功能相关指标的关联性分析Table 5 Correlation analysis between TCM syndrome types and indicators related to blood lipids and renal function in the patients with early-onset type 2 diabetes mellitus（T2DM）[，M（P25，P75）或，±s]

注：①，P＜0.05，不同证型间比较；②，P＜0.05，与湿热困脾证比较

生化指标TG/（mmol·L-1）①TC/（mmol·L-1）HDL-C/（mmol·L-1）LDL-C/（mmol·L-1）SUA/（μmol·L-1）BUN/（mmol·L-1）Scr/（μmol·L-1）eGFR/（mL·min-1），P值0.039 0.209 0.458 0.103 0.244 0.105 0.309 0.056湿热困脾证（40例）5.40（5.16，5.90）5.44（4.90，6.07）0.98（0.84，1.16）3.75±0.67 389.65（315.93，449.68）4.04（2.93，5.02）60.69±13.97 120.69（112.03，133.54）阴虚热盛证（37例）1.92（0.99，3.04）5.09（4.73，6.27）1.09（0.92，1.33）3.54±1.04 345.00（275.10，450.00）3.96（3.20，5.05）61.12±14.79 120.52（115.72，129.66）血络瘀阻证（15例）1.55（1.17，2.87）5.40（5.16，5.90）1.03（0.86，1.14）3.73±0.78 376.00（305.00，431.70）3.97（3.20，5.22）62.41±18.03 122.94（108.85，130.15）气阴两虚证（24例）1.99（1.43，3.00）5.31（4.50，5.92）1.02（0.90，1.19）3.28±0.65 340.60（299.50，438.43）4.36（3.69，5.45）66.55±15.57 114.95（105.95，124.83）阴阳两虚证（14例）1.13（0.96，1.65）②4.62（4.25，5.48）1.12（0.92，1.22）3.45±1.32 323.00（262.75，415.20）4.80（4.13，6.10）68.85±16.33 112.73（103.60，120.46），Z/，t值10.10 5.88 3.63 2.05 5.45 7.63 1.21 9.20

3 讨论

3. 1 一般资料分析本研究纳入的130 例早发2 型糖尿病（T2DM）患者中，男性99 例，女性31 例，男女比例为3.19∶1，提示早发T2DM 患者以男性偏多。一项对欧洲T2DM 的流行病调查[8]发现，总体上男性要比女性早3～4年患T2DM。其原因可能是男女的性激素水平不同，男性的雄激素会导致体质量增加、内脏脂肪细胞增多，从而引起或加剧胰岛素抵抗，而女性的雌激素可以通过影响胰岛素信号传导途径中的几个环节和诱导胰岛素样生长因子等各种调节分子的表达，从而增强胰岛素信号传导，减少胰岛素抵抗[9]。同时，本研究发现早发T2DM 患者的平均体质量指数（BMI）为（25.66±4.30）kg/m2，BMI＞23.9 kg/m2者达85例，占65.39%，可见早发T2DM 患者大部分存在体质量不达标。相关研究[10]也证明BMI 是早发T2DM 的危险因素。

3.2 早发T2DM的中医证型与一般资料及危险因素的分析本研究发现，早发T2DM 患者的证型主要以湿热困脾证和阴虚热盛证的实证为主。《景岳全书》曰：“消渴病，其为病之肇端，皆高粱肥甘之变，酒色劳伤之过。”现代年轻人由于过食肥甘之品，喜逸恶劳，致脾胃运化不及，水谷精微输布功能失常，聚而为湿，日久化热，湿热相互胶结不分，困遏脾胃、消烁津液而发为消渴。阴虚热盛证也是早发T2DM 的常见证型，患者大多禀赋不足，脏腑虚弱，加上年轻患者常处于高压环境中，长期情绪过度紧张，五志过极则化火伤阴，或长时间高强度工作甚至熬夜工作而精血耗伤等诸多因素引起阴精亏损，阴虚又生内热，内生之热反灼其阴液，则阴愈虚、热愈盛而发为消渴。

同时，本研究还发现，随着病程的进展，病情有逐渐由实证向虚证转变的演化规律，表现为早发T2DM 患者早期（病程≤1 年）以湿热困脾证和阴虚热盛证为主，到病程≥5年时则以气阴两虚证和阴阳两虚证为主。早期由于正气尚存，正邪相争有力而表现为湿热困脾证或阴虚热盛证的实证为主，后期随着热邪耗散人体之气并消灼津液，出现气阴逐渐虚衰，表现为气阴两虚证，进而阴损及阳，出现阴阳俱虚的阴阳两虚证。这提示我们在早期糖尿病的治疗中在清热祛湿的同时应予以益气养阴扶正之品，以防病情快速进入后期阶段。

危险因素中，糖尿病家族史、高脂饮食和缺乏运动的占比均超过50%，其他因素如高糖饮食、吸烟、饮酒、熬夜等占比均不超过50%，表明糖尿病家族史、高脂饮食和缺乏运动是早发T2DM 的主要危险因素。其中高脂饮食、缺乏运动以湿热困脾证占比最多，与其他证型比较，差异有统计学意义。现代医家施今墨指出：“血糖者，饮食所化之精微也；若脾运失健，血中之糖就不能输布脏腑。”当过度地摄入油腻、厚味之品时，耗损脾胃运化之力，碍滞脾胃，生湿生痰，蕴久化热，形成湿热困脾证。脾胃运化和升清输布水谷精微的功能失常，则精微物质不得吸收、濡养脏腑，从小便而出，故出现口渴、消瘦、多尿、尿甜的消渴症状。同时过于久坐少动，亦会导致脾虚，正如《素问·宣明五气论》所言：“久卧伤气，久坐伤肉”，即长时间的久坐、久卧，可致气力渐耗、肌肉渐消，最终脾气虚滞，而发为消渴。高糖饮食以阴虚热盛证占比最多，与其他证型比较，差异有统计学意义。《素问·奇病论》言：“甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”可见过多的糖分摄入会导致脾气中满，脾胃运化无力，糖分便流溢于血中，日久则化热伤阴，引起阴虚热盛证，而发为消渴。李浩月[11]的研究中也发现阴虚热盛证T2DM 患者较其他证型者饮食更为偏甜。

3. 3 早发T2DM 的中医证型与生化指标的分析本研究发现，早发T2DM 各中医证型间FBG、1hPBG、2hPBG、HbA1c、餐后2 h C 肽水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但各个证型的HbA1c 的中位数均在10%以上，可见早发T2DM 普遍血糖控制水平较差。张明琛等[12]在对1 255 例糖尿病患者的研究中也发现早发T2DM患者中仅14.2%的患者HbA1c 水平达标（HbA1c＜7%），且FBG＜7 mmol/L 的患者仅占23.3%，2hPBG＜11.1 mmol/L的患者仅占19.6%，三项指标均达标的仅占10.8%。考虑这可能与早发T2DM 患者的胰岛功能较差，存在胰岛素分泌不足有关[13]。空腹C 肽、餐后1 h C 肽均以阴虚热盛证最低、湿热困脾证最高，两证型间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；另外，HbA1c 水平也以阴虚热盛证最高。表明湿热困脾证患者因BMI 较高等多种因素影响，普遍存在着胰岛素抵抗，而阴虚热盛证患者多存在胰岛分泌功能低下且血糖控制水平较差的问题。王家乐等[14]的研究也发现，阴虚热盛型患者的FBG 及HbA1c 水平要高于其他证型。因此，在临床诊疗中应注意阴虚热盛证患者的血糖控制及胰岛功能保护。

在证型与血脂指标的分析中，本研究发现，不同证型间的TG 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中以湿热困脾证的TG 水平最高，且与阴阳两虚证比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而不同证型间的TC、HDL-C、LDL-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但湿热困脾证中的TC、LDL-C 中位数较其他证型高，HDL-C 中位数较其他证型低，可见湿热困脾证的血脂控制最差。研究[15]表明糖脂代谢常常相互影响，高脂血症患者由于游离脂肪酸的增加，可产生脂毒性，抑制外周组织对葡萄糖的摄取，导致胰岛素抵抗，进而加重糖尿病。同时，糖尿病也会加重脂质代谢紊乱，胰岛素可以抑制脂蛋白脂肪酶和阻止脂肪组织的脂肪分解来调节体内的脂质代谢，而胰岛素抵抗则大大降低了胰岛素抑制脂肪分解的能力，导致大量游离脂肪酸进入人体的血液中，加重高脂血症[16]。因此，在临床诊疗中应注意湿热困脾证患者的血脂控制。

本研究对各证型的肾功能情况进行统计，结果显示：不同证型间的SUA、BUN、Scr、eGFR 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但BUN、Scr 水平以阴阳两虚证最高，其次为气阴两虚证，eGFR 水平以阴阳两虚证最低，其次为气阴两虚证。消渴日久，机体长期处于消耗状态，伤阴耗气，逐渐形成气阴两虚证，最终阴虚渐重、损及阳气，出现阴阳两虚证。肾为元阴元阳之脏，阴阳两虚时势必损及肾脏，出现肾阴肾阳的亏虚，肾阳虚则分清泌浊功能失调，精微物质不得肾脏气化而随尿液排出体外，出现尿如脂膏，即蛋白尿。同时，肾脏气化功能失常，废水不得排出，浊毒内停，故出现毒素物质如尿素、肌酐等水平的升高。因此，在临床诊疗中应注意气阴两虚证和阴阳两虚证患者的肾功能保护，延缓糖尿病肾病的进展。

3.4 结论早发T2DM 患者以男性多发，大部分患者（65.39%）BMI 大于正常。发病的危险因素方面以高脂饮食占比最高，其次是缺乏运动和糖尿病家族史，可见早发T2DM 与不良的生活方式密切相关，这提示日常生活中应加大对青少年人群糖尿病知识宣传教育，倡导积极健康的饮食生活方式，并加大对超重或肥胖人群的早期糖尿病筛查。早发T2DM 病程早期以湿热困脾证和阴虚热盛证为主，后期以气阴两虚证和阴阳两虚证为主，可见早发T2DM 早期以实证为主，随着病情进展，出现由实证向虚证转变的演化趋势。其中，湿热困脾证多存在高脂饮食和缺乏运动的不良生活习惯，并伴有体质量超重、高TG和低HDL-C而胰岛素抵抗为主的临床问题，故湿热困脾证患者在生活中应注重减少高脂食物的摄入和加强运动锻炼，同时控制体质量及血脂水平，从而改善胰岛素抵抗。而阴虚热盛证患者多存在高糖饮食，伴有血糖偏高和胰岛素缺乏的临床问题，故阴虚热盛证患者应注意减少高糖食物的摄入，严格控制血糖并注重胰岛分泌功能的保护。气阴两虚证及阴阳两虚证的患者多处于病程的后期，具有肾功能较差的临床特征，故临床中应注重其肾功能的保护。综上所述，早发T2DM 重在预防，应从生活方式和饮食习惯等方面进行糖代谢紊乱的早期干预，同时进一步发挥中医药在早发T2DM 中未病先防和既病防变的优势，从青少年时期的健康抓起，对建设健康中国有重大的社会意义和现实意义。