中老年人高同型半胱氨酸血症风险列线图预测模型的构建与验证

俞美艳,刘瑶,赵雅宁,韩影,赵大业,张盼

(华北理工大学 护理与康复学院,河北 唐山 063210)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人体内一种含硫氨基酸,生理情况下Hcy浓度维持在较低水平。当由于各种遗传或获得性因素导致空腹血Hcy持续升高时,被认为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)[1]。目前我国HHcy发生率逐年增高,患病率达37.2%以上,尤其是中老年人群患病率达41.2%,远高于欧美等发达国家[2]。Hcy水平升高会增加中老年代谢综合征、高脂血症的发生风险,加速动脉粥样硬化的产生[3]。研究[4]表明,Hcy水平每增加5 μmol/L可导致中老年脑卒中发生风险上升59%,缺血性心脏病风险升高约32%,HHcy已被公认为心脑血管疾病发病的独立危险因素。因此,对中老年人的HHcy进行早期识别,有助于降低疾病发生的风险。本研究探讨中老年人发生HHcy的危险因素并构建列线图预测模型,旨为HHcy高危人群的筛查和早期预防提供科学的参考依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 采用病例对照的研究方法,便利抽样收集2021年10月至2022年5月于唐山市某三级甲等综合医院体检健康管理中心进行健康体检的中老年人为研究对象。纳入标准:年龄≥45岁;体检资料齐全者。排除标准:数据缺失者;有严重肺部疾病、肝肾疾病以及恶性肿瘤者;近期服用叶酸及维生素B12或其他影响Hcy水平药物者。本研究经华北理工大学伦理委员会审批准(审批号2021076)。根据样本量的计算公式:其中α=0.05,β=0.10。查询文献[5]结果得出OR=2,p0=22.7%,每组最小样本含量应为208例,考虑20%的失访率,得出每组样本量不少于250例。按照7∶3的比例随机划分为训练集(n=826)和验证集(n=354)。训练集用于构建风险预测模型,验证集行外部验证。本研究根据《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[6],以血Hcy≥15 μmol/L为HHcy诊断标准。最终训练集纳入病例组376例、对照组450例。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 (1)一般资料:包括年龄、性别、吸烟情况(吸烟定义为吸烟>1支/d,持续时间>1年)、饮酒情况(饮酒定义为饮酒>1次/周,持续时间>6个月)、文化程度、职业、高血压史、糖尿病史。(2)体检相关资料:包括体质量指数(body mass index,BMI)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)。考虑到早期识别HHcy发生,干预窗口提前的健康观念[7],本研究未采用传统的临床异常标准作为评判标准,而是借助受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)选择BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C及UA与HHcy之间的最佳诊断界限值为变量划分标准。ROC曲线各指标线下的最佳截断值依次为23.25 kg/m2、5.18 mmol/L、1.61 mmol/L、1.11 mmol/L、3.40 mmol/L、305.54 μmol/L。(3)匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI):该量表由Buysse等[8]提出,后由刘贤臣等[9]汉化,包含7个维度,即主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、助眠药物及日间功能,每项计0～3分,总分范围为0～21分,得分越高表示其睡眠质量越差,当得分>7分时,提示存在睡眠障碍。量表的Cronbach’s α系数为0.8420。(4)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA):该量表由Hamilton[10]编制,包含14个条目,依次为焦虑心境、紧张、害怕、失眠、认知功能、抑郁心境、肌肉系统、感觉系统、心血管系统症状、呼吸系症状、胃肠道症状、生殖泌尿系症状、植物神经系症状和会谈时行为表现,每项计0～4分,总分范围为0～56分,得分越高说明焦虑症状越严重,当总分≥7分时,提示可能存在焦虑。量表的Cronbach’s α系数为0.93。

1.2.2 调查方法 调查前对相关医护人员进行统一培训,熟练掌握资料评估方法。调查表采取面对面的方式,于中老年人在医院健康体检中心进行体检时收集,体检相关资料则由研究者及相关医护人员通过查阅医院体检中心电子信息系统获取。研究资料采取双人录入。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件,计数资料以百分比表示,组间采用χ2检验进行单因素分析。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析筛选独立危险因素。使用R 4.1.3软件构建列线图预测模型,绘制ROC曲线和校准曲线图进行内部验证和外部验证,计算ROC曲线下面积(area under curve,AUC)和一致性指数(concordance index,C-index)对预测模型的区分度和校准度进行评价。绘制列线图模型的决策曲线(decision curve analysis,DCA)评价模型的临床收益性。以P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中老年人发生HHcy的单因素分析 两组中老年人年龄、性别、吸烟、饮酒、心理状态、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA的差异有统计学意义(均P<0.05),见表1。

2.2 中老年人发生HHcy的多因素Logistic回归分析 以中老年人是否发生HHcy为因变量(不发生=0,发生=1),以单因素分析中差异有统计学意义的因素为自变量纳入Logistic回归分析。赋值:年龄,0=<60岁,1=≥60岁;性别,0=女,1=男;吸烟,0=否,1=是;饮酒,0=否,1=是;心理状态,0=正常,1=焦虑;BMI,0=≤23.25 kg/m2,1=>23.25 kg/m2;TC,0=<5.18 mmol/L,1=≥5.18 mmol/L;TG,0=<1.61 mmol/L,1=≥1.61 mmol/L;HDL-C,0=<1.11 mmol/L,1=≥1.11 mmol/L;LDL-C,0=<3.40 mmol/L,1=≥3.40 mmol/L;UA,0=<305.54 μmol/L,1=≥305.54 μmol/L。结果显示,年龄、性别、吸烟、饮酒、心理状态、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA为中老年人发生HHcy的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。本研究最终建立的Logistic回归模型为ln[P/(1-P)]=-5.084+1.900×年龄+1.025×性别+1.664×吸烟+1.109×饮酒+1.672×心理状态+2.240×BMI+1.591×TC+0.790×TG-1.325×HDL-C+0.742×LDL-C+0.911×UA,将上述影响因素作为自变量构建中老年发生HHcy风险预测模型。

表2 影响中老年人发生HHcy的多因素Logistic 回归分析

2.3 中老年人发生HHcy风险列线图预测模型的建立 根据多因素Logistic回归分析确定的HHcy的独立危险因素,利用R软件绘制HHcy风险列线图预测模型,见图1。根据模型中各因素对因变量的影响程度进行赋分:年龄,<60岁=0分,≥60岁=85分;性别,女=0分,男=45分;吸烟,否=0分,是=75分;饮酒,否=0,是=50分;心理状态,正常=0分,焦虑=75分;BMI,≤23.25 kg/m2=0分,>23.25 kg/m2=100分;TC,<5.18 mmol/L=0分,≥5.18 mmol/L=70分;TG,<1.61 mmol/L=0分,≥1.61 mmol/L=35分;HDL-C,≥1.11 mmol/L=0分,<1.11 mmol/L=60分;LDL-C,<3.4 mmol/L=0分,≥3.4 mmol/L=32.5分;UA,<305.54 μmol/L=0分,≥305.54 μmol/L=40分。各因素得分相加得出总分,根据总分计算图中所对应的概率。

图1 中老年人发生HHcy风险预测列线图

2.4 中老年人发生HHcy风险列线图预测模型的评价 采用R软件绘制ROC曲线,训练集的AUC为0.860(95%CI=0.836～0.884),灵敏度为76.1%,特异度为78.2%,Hosmer-Lemeshow检验χ2为11.228(P=0.189);验证集的AUC为0.849(95%CI=0.810～0.888),灵敏度为75.0%,特异度为77.0%,Hosmer-Lemeshow检验χ2为10.109(P=0.258),提示该模型具有较好的区分度和校准度,见图2、3。采用Bootstrap验证方法重复抽样1000次对列线图模型进行内部验证,外部验证通过验证集验证,结果显示,训练集和验证集的C-index分别为0.860和0.863,两集的校正曲线均与理想曲线拟合反映良好,提示模型预测准确性较高,见图4、5。DCA曲线显示,当阈值概率在0.01～0.92时具有较高的临床净收益,净收益值均大于0时有临床意义,且阈值概率取值越小,净受益越大,其最大值为34.4%,见图6。

图2 训练集ROC曲线图

图3 验证集ROC曲线图

图4 训练集校准曲线图

图5 验证集校准曲线图

图6 列线图模型DCA曲线图

3 讨论

3.1 中老年人发生HHcy的危险因素分析

3.1.1 年龄、性别 本研究结果显示,相较于低年龄和女性组,高年龄和男性组的HHcy发生率更高,与Pang等[11]、Wang等[12]研究结果一致。原因在于随着年龄的增长,肾功能下降及消化吸收功能障碍,导致机体内叶酸、维生素B12水平降低,Hcy水平升高[11]。雌激素能增强甜菜碱-Hcy甲基转移酶活性以及增加Hcy与LDL-C的结合,促进Hcy代谢,而男性雌激素水平低于女性,致使Hcy代谢缓慢,导致男性患HHcy风险高于女性[12]。

3.1.2 吸烟、饮酒及心理状态 本研究显示吸烟、饮酒的中老年人更容易发生HHcy。这可能与蛋氨酸合成酶活性被抑制,叶酸以及维生素B6、B12不足有关[13]。此外,心理状态与HHcy之间相互影响。一方面焦虑会抑制叶酸及相关酶的活性,阻止Hcy再甲基化,使其降解受阻,导致Hcy浓度升高;反过来,高浓度Hcy会引发亚甲基-四氢叶酸还原酶基因功能变异,导致脑内神经递质的紊乱引发焦虑[14-15]。

3.1.3 BMI、血脂及血UA 中老年人BMI值越高,HHcy发生风险越大。超重或肥胖的中老年血清胰岛素水平下降,胱硫醚-β-合成酶活性降低,Hcy转硫化途径异常,致使Hcy在体内积聚[16]。血脂代谢异常、高UA与HHcy之间相互影响。血脂升高导致亚甲基四氢叶酸还原酶异常,不能转化为四氢叶酸,形成HHcy;同时,高水平的Hcy会加速LDL-C自身氧化,造成脂质沉积于动脉壁,导致斑块形成增加,进一步诱发心血管疾病[17-18]。高UA会激活促炎因子,损伤血管内皮功能,引发肾功能不全,导致Hcy代谢异常;同时,Hcy浓度升高导致肾血管动脉硬化,肾脏清除功能下降,继而引发高UA[19]。有研究[20-21]表明,科学的营养及运动干预相结合能有效降低体脂率、调节血脂及血UA代谢。因此,医护人员可动态监测中老年人的BMI、血脂、血UA,对有异常增高趋势的中老年人,为其制定个性化的运动处方,进行有氧运动和抗阻训练[20],同时,配合科学健康的膳食营养干预,采取高膳食纤维,控制营养素摄入比例[21],从而达到预防HHcy的目的。

3.2 中老年人发生HHcy风险模型的预测效能分析 Hcy的水平升高被认为是冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和阿尔茨海默症等多种中老年慢性疾病的重要危险因素。因此,构建中老年人发生HHcy风险预测模型具有重要意义。本研究构建的预测模型结果显示,Hosmer-Lemeshow检验P>0.05模型拟合较优,AUC和C-index均大于0.80具有良好的区分度和准确性,模型预测性能较高,具备临床推广价值,可有效预测中老年人发生HHcy风险,为早期识别和预防提供科学依据。

4 小结

本研究构建的中老年人HHcy风险预测模型,有助于临床医护人员筛查高危人群,及时采取针对性干预措施,有效预防和降低HHcy的发生,为HHcy的一级预防和风险评估提供理论指导。本研究局限性在于所纳入人群仅为在医院体检中心体检的中老年人,为单中心、回顾性研究且样本量相对较少,可能存在数据选择偏倚,未来还需开展多中心、多区域的大样本研究来进一步提升模型的临床应用价值。