石菖蒲防治阿尔茨海默病的作用机制研究进展

周 悦 李 威 李海平

1.北华大学临床医学院，吉林吉林 132013；2.北华大学附属医院神经内科，吉林吉林 132001

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以痴呆为主要症状的多因素神经退行性疾病，是由于多个大脑区域的神经元死亡而导致认知障碍，造成患者的个人生活、社会交往和工作能力明显改变。由于世界人口的持续增长及老龄化社会的日益加剧，这种悲剧性疾病正成为公共卫生专家关注的主要问题，已成为人类第五大死亡原因[1]。尽管对AD 的研究已经超过上百年，但临床试验的失败已成为常态，已知的治疗策略仍处于初级阶段。即使美国食品药物管理局于2021 年6 月加速批准了针对AD 的新药阿杜卡努单抗用于临床治疗，但目前仍缺乏关于临床效果和认知改善的数据，并且其安全性也令人担忧[2]。同时，目前新的治疗方法表明，对单一靶点起作用的药物可能不足以治疗多因素神经退行性疾病。祖国医学因其标本兼治、多靶点、多层次、多途径、毒副作用少的治疗特点，得到了众多医者的认可。石菖蒲因具有化痰开窍、醒神益智的作用而逐渐被医学界知晓[3]。本文梳理石菖蒲防治AD 的可能机制，以期为防治AD 提供理论依据。

1 基于凋亡与自噬保护神经元

细胞凋亡是一种严格调控的细胞程序性死亡事件，需要促凋亡胱天蛋白酶家族、抗凋亡Bcl-2 家族等的协同工作，进而促进组织发育和稳态维持[4]。欧阳恩鸿等[5]研究发现，石菖蒲挥发油的主要活性成分——β-细辛醚通过上调Bcl-2/Bax 的相对表达量，下调胱天蛋白酶家族的表达来发挥抗凋亡作用，提高神经细胞的生存率，改善β 淀粉样蛋白诱导的认知障碍。此外，另一种有效的神经保护过程是自噬，可消除受损的细胞器和异常蛋白质聚集体，但过度的自噬激活会加速细胞死亡。β-细辛醚可增加AD 大鼠脑内与自噬水平呈正相关的蛋白，如微管相关蛋白轻链3Ⅰ/Ⅱ、膜突蛋白样Bcl-2 作用蛋白1、PTEN 诱导激酶1和Parkin 蛋白的含量，减少与自噬水平呈负相关的蛋白P62 含量，从而增强自噬活性，促进选择性自噬作用及有丝分裂吞噬，清除受损线粒体[6]。另有研究认为，石菖蒲通过抑制自噬，减少模型小鼠海马区自噬小体的数量，最终实现认知改善[7]。综上，石菖蒲可能的最终作用目标是促进靶向自噬、抑制异常过度自噬，力求有效清除受损的细胞器、淀粉样前体蛋白、衰老蛋白-1 等物质，从而逆转认知缺陷。另外，石菖蒲挥发油提取物亦可通过上调巢蛋白、微管相关蛋白、酪氨酸蛋白激酶B、脑源性神经营养因子和神经营养因子3 的表达，以促进细胞生长、分化，修复神经元损伤[8]。由此认为，石菖蒲的保护神经元作用可能与调节细胞凋亡和自噬活动、营养神经元等多条途径有关。

2 改善神经元突触重塑

突触是神经元之间的特化区域，是大脑记忆存储和信息传递的基本单位。突触可塑性使突触能够根据神经活动改变其结构和功能，以便适应不同的环境，优化认知功能。可溶性β 淀粉样蛋白低聚物和可溶性Tau 蛋白都具有很强的神经毒性，会减少突触的数量和降低突触可塑性，进而导致认知功能障碍[9]。突触可塑性的维持得益于突触相关蛋白、离子、神经递质、受体等的物理化学变化。有研究指出，石菖蒲改变突触后致密蛋白95、突触前膜生长相关蛋白43、囊泡乙酰胆碱转运蛋白和突触素等突触相关蛋白的表达来促进突触的再生[10]。另外，β-细辛醚可上调N-甲基-D-天冬氨酸受体2B 亚基，使细胞内Ca2+增加，进而调节Wnt 通路，上调基因Arc/Arg3.1 和Wnt7a 蛋白的表达，最终促进神经递质释放、增加大鼠海马神经元成熟树突棘和突触的数量，以此挽救铅诱导的大鼠空间记忆功能受损[11]。然而，突触前后神经元之间的黏附改变也是突触可塑性的重要环节，因此石菖蒲是否对该环节有影响值得关注。

3 调控中枢胆碱能系统

神经元之间靠神经递质沟通，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是脑组织中重要的神经递质，主要功能是保持意识的清醒状态，对记忆、学习、认知等高级智能活动意义重大。当AD 发病时，脑内乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性降低，而Ach 酯酶（acetylcholine esterase，AchE）活性增高，造成Ach的合成、释放和储存减少，进而引起以认知功能障碍为主的各种临床表现[12]。因此，调节ChAT 及AchE 的活性，增加Ach 的含量可能成为治疗AD 的切实靶点。赵健邦[13]实验结果表明，石菖蒲水煎液、石菖蒲挥发油、β-细辛醚均能够增加内源性神经生长因子（nerve growth factor，NGF）含量，一方面NGF 营养胆碱能神经元，另一方面NGF 促进胆碱能纤维数量的增加，提高AD 模型大鼠海马ChAT 的活性，抑制过高的AchE 的活性，以此来修复中枢胆碱能损害，其他研究也得到相似结论[10，14]。因此，石菖蒲对胆碱能系统的作用目前得到认可，但其具体作用机制值得更深入研究。

4 抗氧化应激

大脑是人体耗氧量最高的器官，尽管其只占体重的2%～3%，却消耗了机体基础代谢的20%～25%，因此大脑极其容易受到氧化应激的损伤[15]。氧化应激是一种自由基的产生与消除之间的严重失衡，导致活性氧过度积累，神经元的脂类、蛋白质和核酸等重要成分被氧化，最后造成突触和神经元功能异常[16-17]。目前，研究者们多关注于石菖蒲对超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶的影响。王博林等[18]证实了β-细辛醚能够增加过氧化氢酶及超氧化物歧化酶水平，提高AD 模型大鼠的抗氧化能力，减少缺氧诱导因子-1α 积累，以此改善AD 大鼠模型的病理状态和症状表现。也有报道显示，石菖蒲水提取物亦能增加血清超氧化物歧化酶水平，并且同时降低血清脂质过氧化产物-丙二醛水平，从而改善痴呆症状小鼠的认知老化[19]。

5 抗神经炎症

一些炎症介质甚至在临床症状出现之前的较长时间就已发生变化[20]。虽然适当的胶质细胞激活有益于预防AD 的发生，但其过度慢性激活则会引发异常炎症反应，并且二者会形成正反馈环路，从而产生大量细胞因子、趋化因子和神经毒素，并且增加分泌酶β、分泌酶γ 以使β 淀粉样蛋白的产生增加，同时也会触发Tau 蛋白过度磷酸化，最终造成异常的神经病理学改变。α-细辛醚可阻止星形胶质细胞的激活，降低白细胞介素-1β 和白细胞介素-6 等促炎性细胞因子水平，改善APP/PS1 小鼠的行为学缺陷[21]。Zhong 等[22]研究提示，石菖蒲分离纯化的新型多糖ATP50-3 可抑制脂多糖诱导的Toll 样受体4 介导的MyD88/NF-κB、PI3K/Akt 通路，阻碍小胶质细胞的过度激活，减少各种促炎性细胞因子和趋化因子的产生。然而，大多数研究却表明PI3K/Akt 通路的激活可抑制小胶质细胞激活、减轻神经炎症[23]，所以需要更多的动物实验探究该靶点的作用机制。此外，刘姚等[24]发现，石菖蒲亦可升高血清抗炎因子白细胞介素-10 水平。由此可见，作用于多种通路以抑制胶质细胞过度激活，协调促炎性细胞因子与抗炎因子水平是石菖蒲防治AD 的重要靶点之一。

6 改善肠道微生态系统

近年来，“微生物群-肠道-大脑轴”一直是重要研究的主题，其中微生物群是关键调节因子。AD 患者的肠道菌群最显著的变化是抗感染细菌物种丰度减少，而促炎细菌物种丰度增加，诱发包括中枢神经系统在内的全身炎症反应[25-26]。因此，恢复和重塑肠道微生态系统可能成为治疗AD 的战略突破。林路宁等[27]证实了石菖蒲水提物可通过调节维生素、氨基酸代谢相关的通路改善3xTg-AD 模型小鼠肠道微生物群组成和丰度，增加肠道微生物多样性，最终减轻模型小鼠的学习和记忆缺陷。此外，以石菖蒲为主要成分的黄连解毒汤可降低拟杆菌门等促炎细菌的丰度，增加乳酸杆菌等抗炎细菌的丰度，从而调节模型小鼠肠道菌群，缓解模型小鼠的症状[28]。尽管如此，肠道微生物和AD 二者之间相互作用的一系列问题仍有待深入研究，并且针对石菖蒲对微生物群-肠道-大脑轴的影响及其作用机制仍然值得学者们进行再思考、再认识。

7 结论与展望

AD 是威胁老年人健康、产生依赖的主要原因，已成为社会关怀和全球健康的主要挑战之一。同时，由于现有西药的局限性，迫切需要寻找具有突破性的新疗法。因此，临床对中医药的兴趣和接受度与日俱增。中药石菖蒲的药理作用及临床用途广泛[29]。近年来，石菖蒲被普遍用来醒神益智已被验证，有望成为防治AD 的新药物。如前所述，石菖蒲的抗AD 作用可能主要与保护神经元、改善神经元突触重塑、调控中枢胆碱能系统、抗神经炎症、抗氧化应激和改善肠道微生态系统等作用相关，并且石菖蒲是通过多种致病机制、不同靶点来改善这种多重因素综合作用所致的结果。本文将为石菖蒲的进一步开发利用提供参考依据，为提高AD 治疗的认知提供了更广阔的思路。

然而石菖蒲的化学成分相当复杂，一直以来对石菖蒲的研究主要集中在挥发性成分上，对其非挥发性成分的关注较为有限。另外，其传统的用法是水煎剂，挥发性成分会丢失，这对药物质量产生的影响尚不清楚。因此，目前对石菖蒲药理机制、非挥发性成分、药代动力学特征的研究还不够深入。同时石菖蒲也可能存在致癌、致畸和致突变等毒性，但目前尚缺乏大量的动物毒性试验来探讨石菖蒲的急、慢性毒性。因此，需要进一步设计更有意义的研究来探索石菖蒲的毒理学参数，并且在临床应用中应把握好疗效与毒副作用的平衡。尽管医学界在AD 可能的致病因素和机制方面投入了大量的精力和金钱，但由于AD 是多因素、多环节及多途径导致神经功能损害，仍然可能有重要环节尚未被揭示，且目前尚无理想的实验动物模型能够完全模拟AD 的病理过程。综合考虑，无论是从物质基础、发病机制还是临床疗效上，都需要跨学科的研究及多学科的合作，运用前沿的技术和手段，改进和解决目前研究中的许多不足。针对多种途径、组合药物的治疗策略应将是未来AD 预防或姑息治疗的关键。总而言之，寻求更为有效的技术和手段，仍然任重而道远。