T 细胞亚群在肺纤维化过程中的研究进展

千孟丹 马宁怡 王 炎 李 亚

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450046；2.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心，河南郑州 450046；3.河南中医药大学第一附属医院中药药理（呼吸）实验室，河南郑州 450000

肺纤维化是一种以细胞外基质的过量堆积引起的以肺功能下降和呼吸衰竭为表现的慢性、进行性间质性疾病[1]，而特发性肺纤维化以其生存期短、死亡率高及预后不良等特点占据特殊位置[2-5]。特发性肺纤维起病隐匿，发病机制复杂，涉及免疫炎症、氧化应激、基因损伤等[6-8]，其中，免疫炎症被认为是肺纤维化发生及发展的关键环节[9-10]，而T 淋巴细胞，即T 细胞又被认为是参与免疫反应的关键成分。目前，研究已证实不同类型的T 细胞亚群及其诱导的细胞因子可在一定程度上影响肺纤维化进程，但其在肺纤维化中的作用机制尚不明确。因此，深入研究T 细胞及其细胞因子在肺纤维化中的作用机制，可为肺纤维化的进一步诊断和治疗提供新的研究思路。

1 T 细胞概述

T 细胞作为参与免疫反应的关键成分，可通过杀伤靶细胞，释放炎症细胞因子等作用引起免疫炎症反应，使成纤维细胞和结缔组织细胞过度增生，破坏肺组织结构，进而加快纤维化形成，反之，抑制炎症因子的激活可减少免疫损伤及炎症反应从而达到抗纤维化的目的，在肺纤维化发生及发展的过程中发挥着重要作用[11-14]。根据其在炎症和免疫中的不同途径可分为不同的T 细胞亚群：辅助性T 细胞（helper T cells，Th）、调节性T 细胞（regulatory T cells，Treg）、细胞毒性T 细胞（cytotoxic T cells，Tc）及自然杀伤性T 细胞（natural killer T cells，NKT）等，不同类型的T 淋巴细胞在肺纤维化的发生及发展中扮演着重要角色，并在一定程度上影响肺纤维化的进程。

2 T 细胞亚群在肺纤维化中的作用

2.1 不同类型的Th 细胞与肺纤维化的关系

2.1.1 Th1/Th2 细胞 Th1 和Th2 细胞是由抗原刺激静止的CD4+T 细胞（Th0 细胞）进一步分化所产生，其作为肺纤维化发病机制中重要的T 细胞亚群，在肺纤维化中起不同的作用[15]。

Th2 细胞是Th0 细胞在白细胞介素（interleukin，IL）-4 的作用下分化形成的，可分泌IL-4、IL-13、IL-31及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）等众多炎症因子以促进成纤维细胞、巨噬细胞活化和胶原生成，从而发挥促纤维化作用[16]。其中，Th2 细胞分泌的IL-13 不仅其自身可诱导成纤维细胞聚集、促进成纤维细胞活化，还可诱导促炎因子TGF-β 的大量产生，加快细胞外基质的积聚，促进肺纤维化的发展[17]。研究还发现，Th2 细胞分泌的另一细胞因子IL-31 在特发性肺纤维患者肺组织中的表达水平明显升高，敲除IL-31RA 则胶原沉积和肺功能下降程度明显减轻，从而对肺纤维化产生保护作用[18]。对应的，Th1 细胞分泌γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子，通过减少成纤维细胞、胶原蛋白和细胞外基质生成等方式来达到减少肺组织损伤、延缓肺纤维化的目的[19]。此外，IFN-γ 还可抑制Th1 细胞向Th2 细胞转变，以发挥抗纤维化作用[20]。

总的来说，Th1/Th2 细胞作为免疫炎症中最常见的T 细胞亚群，其对肺纤维化的影响不容忽视，在已知彼此作用的情况下，调节两者的平衡或可作为防治纤维化的新的研究策略。

2.1.2 Th9 细胞 Th9 细胞是一种从静止CD4+T 细胞中分化出来或由Th2 细胞经IL-4、TGF-β 刺激转化而来的T 细胞亚群[21]，其分泌的IL-9 对多种细胞发挥作用，但是否对肺纤维化起促进作用尚存争议。首先，Th9 细胞可通过分泌促炎因子IL-4[22]、募集肥大细胞并促进其分泌TGF-β[23]及抑制抗纤维化因子IFN-γ 的表达[24]等方式加快纤维化的进展。其次，临床研究发现，特发性肺纤维化患者急性加重期的血清IL-9 水平明显高于稳定期和健康对照者[25]，且Th9 细胞的活化水平与肺纤维化的严重程度呈正相关[22]。值得一提的是，在博莱霉素[22]和二氧化硅[26]诱导的肺纤维化动物研究中发现，通过腹腔注射IL-9 中和抗体可使抗体组小鼠的肺部炎症反应明显低于对照组，肺纤维化和胶原分泌的程度减轻，这说明调控Th9 细胞水平可作为延缓肺纤维化的治疗方向之一。然而，另一项研究却发现，IL-9 可通过诱导单核细胞-巨噬细胞的分化和抗纤维化分子前列腺素E2的合成对肺纤维化起抑制作用，延缓纤维化的发展[22]。由此可见，Th9 细胞作为肺纤维化进程中的重要参与者，与纤维化程度息息相关，探究其在肺纤维化发病机制中的确切作用可更好地评估肺纤维化患者的病情和预后。

2.1.3 Th17 细胞 Th17 细胞可通过中性粒细胞和其他细胞因子的作用以促进炎症发生，其分泌的IL-17可通过促进胶原蛋白分泌和细胞外基质堆积的形式促进肺纤维化的发生及发展[27]。临床研究表明，IL-17含量在特发性肺纤维化患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液和血清中均明显增加，且增加水平与肺纤维化的严重程度呈正相关[28]。另外，动物研究也发现，经PM2.5诱导分泌产生的IL-17A 可通过激活TGF-β 信号通路、抑制支气管上皮细胞的自噬及促进上皮-间质转化等方式引发炎症反应，加重纤维化程度[29]。因此，如何降低Th17 细胞所诱发的炎症反应对于延缓肺纤维化进程来说至关重要，也是以后要深入研究的目标之一。

2.2 Treg 细胞在肺纤维化中的双重调节作用

2.2.1 Treg 细胞的促纤维化作用Treg 细胞是一类拥有免疫调节作用的T 淋巴细胞亚群，对维持和调节机体自身的免疫耐受尤为重要。Treg 细胞不仅可以通过分泌促纤维化细胞因子如TGF-β 以加快肺纤维化的进程[30]，还可通过抑制Th1 细胞因子分泌、促进Th2细胞因子分泌，引起Th1/Th2 失衡的方式促进肺纤维化的发生及发展[31]。此外，有研究发现，特发性肺纤维化患者血清中的Treg 细胞比例明显低于对照组，而Treg 细胞水平的降低又是人体免疫系统产生过激反应、加重肺部炎症的重要原因之一，这也在一定程度上加快了肺纤维化的产生[32]。

2.2.2 Treg 细胞的抑纤维化作用 一方面，Treg 细胞对肺纤维化的保护作用可表现在促进上皮细胞损伤的修复，抑制成纤维细胞聚集和减少相关促炎因子的产生等方面[30]。研究发现，Treg 细胞正是通过降低趋化因子配体12 浓度的方式减少了肺纤维细胞和胶原的聚集，从而改善了因急性肺损伤所造成的纤维化[33]。另一方面，在博莱霉素诱导的肺纤维化的动物研究中发现，通过耗竭Treg 细胞可降低Th17 和IL-17A 水平的表达，减少了胶原沉积，延缓了肺纤维化的发展[34]，Seyran 等[35]研究同样证明了这点。

以上研究充分说明了Treg 细胞在肺纤维化中的双重调节作用，其不仅通过自身对肺纤维化产生直接影响，还通过调节其他细胞亚群对肺纤维化产生间接作用，这种调节方式也为深入研究肺纤维化提供了新的见解。

2.3 Tc 细胞对肺纤维化的促进作用

Tc 细胞是在CD8+T 细胞作用下产生的具有杀伤毒作用的T 淋巴细胞亚群，其表面的程序性死亡蛋白1（programmed death，PD-1）可诱导靶细胞使细胞功能减退，进而引起细胞凋亡，其不仅在抗肿瘤免疫中占据关键地位，还在肺纤维化方面也发挥重要作用[36]。研究表明，PD-1/PD-L1 不仅在特发性肺纤维化患者血清中高度表达，还可产生IL-17A 和TGF-β1 等促炎因子，而阻断PD-1 通路则大大减少了人肺成纤维细胞胶原蛋白的生成，降低了肺纤维化的发生[32，37]。那么，临床中也可以将PD-1 水平的高低作为了解肺纤维化病变程度的重要指标。虽然，目前有关PD-1 在肺纤维化中的研究资料匮乏，但其作为免疫炎症中的重要通路，已获得广泛认可和关注。如何使其减少免疫细胞凋亡，提高病原体清除能力，使其最大可能减轻对肺纤维化的影响是临床今后努力研究的目标。

2.4 NKT 细胞对肺纤维化的抑制作用

NKT 细胞是一群表面有两种受体（T 细胞和NK细胞）的特殊的、独立的T 细胞亚群，其自身的细胞毒性作用决定了其在肺纤维化的过程中起关键作用[38-39]。研究证实，NKT 细胞主要通过产生抗纤维化细胞因子IFN-γ 和降低促纤维化细胞因子TGF-β 的水平以减轻纤维化程度，进而对肺纤维化起保护作用[40]。此外，活化的iNKT 细胞通过自身的细胞毒性作用清除体内衰老的成纤维细胞，降低了肺纤维化的产生[41]。如今的NKT 细胞已成为热门的研究靶点，无论从哪个方面，强大的细胞毒作用使其在肺纤维化的研究中拥有一席之地。

3 小结与展望

肺纤维化是一种不可逆、预后不良的间质性疾病，T 细胞亚群及其介导的免疫炎症反应所引起的肺组织过度修复、胶原蛋白代谢失衡、肌成纤维细胞增生是肺纤维化发生及发展的必由之路。从以上研究可看出，多种T 细胞亚群及其细胞因子参与肺纤维化进程，通过对自身细胞因子及相关亚群的调控来减轻或加重炎症反应，以此在肺纤维化的不同病理阶段发挥不同的促进或抑制作用。近年来，不断有新的T 细胞亚群及其细胞因子被发现并成为研究热点，越来越多的研究也表明，T 细胞亚群对纤维化的影响不仅体现在肺部疾病上，还体现在其他纤维化及自身免疫系统疾病上。深入研究T 细胞亚群在肺纤维化过程中的病理机制，在为自身提供治疗手段的同时，也为其他纤维化病变的防治提供可靠的基础资料研究。此外，由于T 细胞亚群的多样化和复杂化，使某些T 细胞亚群在肺纤维化进程中的作用尚存争议。目前采用的技术也已不足以进行更深入的研究，但随着新的单细胞测序等技术不断发展，为T 细胞进行更细化的亚组分型研究带来了便利，也为更详细地了解T 细胞在肺纤维化中的作用机制提供了新的可能。相信随着T 细胞亚群作用机制的深入研究，肺纤维化的防治也将取得突破性的进展。