重症镇痛镇静对神经重症患者脑保护研究进展

卢 铭 张学芝 罗涛涛 颉永乐

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省天水市第一人民医院重症医学科，甘肃天水 741000

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是导致死亡和残疾的主要原因。据统计，交通事故和TBI是世界上第三大最常见死亡原因[1]，美国每年发生TBI 有170 万人，死亡达5.2 万人[2-3]，不发达国家情况更糟。2015 年美国疾控中心估计320 万～530 万人有TBI 相关残疾[4]。影响TBI 患者预后因素众多，采取脑保护措施，可降低死亡率和致残率。镇痛镇静可控制脑电风暴，降低颅内压，改善TBI 病理生理[5]，但目前无针对TBI 患者的方案。本文对TBI 病理生理、镇痛镇静必要性、镇痛镇静药物的脑保护作用及相关争论进行综述。

1 TBI 病理生理

TBI 指外界暴力作用于头部致脑实质直接和间接损伤。直接损伤发生在创伤瞬间，外力破坏大脑结构完整性所致，迅速演变为继发改变。机械应力致脑组织损伤引起脑血流量与代谢、炎症与凋亡、兴奋毒性与水肿之间失衡[6]。创伤后几小时到几天，继发损伤成为TBI 主要因素。继发损伤是神经元与胶质细胞功能障碍、代谢变化、神经炎症、脑水肿及释放的各种信号和炎症因子所致[7]。TBI 诱发多种继发损伤，包括神经炎症、血脑屏障破坏和脑水肿[8]。Ladak 等[3]发现继发损伤与TBI 分子机制相关，兴奋毒性、神经炎症和细胞因子损伤、氧化损伤和细胞死亡是细胞损伤主要机制。兴奋毒性是谷氨酸受体上调致细胞过度兴奋所致[9]。神经炎症由小胶质细胞引起，破坏血脑屏障[10]，增加脑实质内细胞因子、补体蛋白和其他炎症介质水平。神经炎症引起活性氧积累，致脂质过氧化、蛋白质羰基化和脱氧核糖核酸氧化，引起细胞膜通透性和流动性改变。膜通透性增加，半胱氨酸天冬氨酸酶激活导致神经细胞凋亡；坏死和自噬机制也导致细胞死亡[11-12]。Zhao 等[13]在总结TBI 病理生理与细胞微粒（microparticle，MP）关系时提出，损伤细胞产生MP 对TBI 病理有深刻影响，MP 介导细胞间通信，导致继发损伤，引起TBI 炎症。TBI 病理生理极其复杂，还包括脑灌注、脑氧代谢、钙稳态等[14]。充分理解TBI 病理生理才能更好实施脑保护。

2 镇痛镇静重要性

镇痛镇静是重症监护病房（intensive care unit，ICU）基础治疗之一，神经重症也广泛应用。TBI 患者常有高颅压、脑神经损伤症状，伴疼痛躁动[15]，在损伤几小时内使用麻醉药已被证实具有神经保护作用[16]。TBI 患者会遭受各种应激，致血压和颅内压波动，加重脑水肿，危及生命[17]。镇痛镇静可以改善呼吸窘迫，降低跨肺压，提高人机协调性，降低氧耗，改善缺氧，是治疗TBI 关键措施，具有神经保护和防止继发性脑损伤作用[18]，提升脑组织对局部缺血耐受性，发挥脑保护作用[19]。镇痛镇静能减少癫痫发作，协同控制脑压，避免躁动，还能控制儿茶酚胺风暴，降低大脑氧耗和基础代谢率[20]。镇痛镇静可预防治疗TBI 患者颅内高压发作[21]，并降低谵妄发生率，对谵妄患者具有治疗作用[22]。研究表明，在确保脑灌注稳定情况下，巴比妥昏迷疗法可以降低颅内压和颅内代偿储备指数，控制难治性高颅压[23]。镇痛镇静是治疗TBI 患者重要措施，但具体方案未明确。

3 镇痛药物选择

镇痛优先也是神经重症共识[24]。镇痛药物应有脑保护作用，无额外损伤，半衰期短且无蓄积等特点。阿片类药物作为神经重症镇痛首选，起效快、易调控、用量少、价格低[25]。目前常用阿片类药物有吗啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼。TBI 患者应用阿片类药物镇痛，不影响颅内压、脑灌注压及平均动脉压；与吗啡和舒芬太尼比较，芬太尼导致更低颅内压和灌注压[26]，提示存在副作用。瑞芬太尼可改善缺氧缺血性脑损伤，减少神经元损伤和凋亡，并通过抑制锌指蛋白结构域和某些转录因子表达，减轻炎症，实现脑保护；还降低谷氨酸诱导的神经元细胞毒性，保护脑神经[27-28]。瑞芬太尼不影响重型TBI 患者的平均动脉压、颅内压和脑血流动力学[29]，还减少机械通气时间、脱机时间和ICU 住院时间[30]。TBI 患者应用瑞芬太尼镇痛快速安全有效，副作用小，无蓄积，不影响神经功能判断，值得推荐。

4 镇静药物选择

TBI 患者理想镇静药应起效快，代谢迅速，循环影响小，副作用少，无蓄积，有利于意识判断，且具有脑保护作用。临床应用较多的镇静药物有苯二氮类、丙泊酚和右美托咪定，各有特点。苯二氮类具有顺应性遗忘作用，效果理想，但易蓄积，增加谵妄发生率；丙泊酚效果明显，呈剂量正相关，起效快，会引起低血压、高血脂，甚至过敏及丙泊酚输注综合征；右美托咪定模拟生理睡眠，降低炎症风暴，协同镇痛，但镇静浅，有降低血压及心率作用。

4.1 苯二氮类

4.2 丙泊酚

丙泊酚起效快，半衰期短，苏醒快，ICU 广泛应用。研究表明，丙泊酚能减少兴奋性氨基酸堆积，改善γ-氨基丁酸作用，起镇静效果，同时抑制细胞钙超载，与氧自由基结合，减缓过氧化物级联反应，抑制神经元炎症反应保护脑组织[35-36]。意识障碍患者应用丙泊酚可改变大脑网络重构，有协助意识恢复潜能[37]。丙泊酚大量快速输注会出现低血压，横纹肌溶解，高脂血症及丙泊酚输注综合征等致命事件[38]。

4.3 右美托咪定

右美托咪定是一种选择性α2 受体激动剂，通过抑制蓝斑核去甲肾上腺素释放和竞争性结合α2 受体，减缓交感风暴，具有冷静抗焦虑和轻度镇痛镇静作用。研究表明，右美托咪定通过神经递质调节、炎症反应、氧化应激、凋亡等多种细胞信号通路发挥神经保护功能[39-40]，明显降低谵妄发生率[41]。右美托咪定可使患者保持良好合作性，不成瘾，能减少苯二氮类用量，具有镇痛药节省效应，但使用负荷剂量时会导致心动过缓、低血压[42]。

4.4 瑞马唑仑

5 总结与展望

TBI 病理生理机制复杂，失控炎症风暴致脑细胞功能障碍，疼痛刺激脑压波动，影响预后。镇痛镇静是神经重症基础治疗之一，在控制颅内压，保护脑功能，改善总体预后方面有重要意义。当前指南共识无神经重症镇痛镇静方案，临床上常用阿片类药物镇痛，镇静选择存在争议。瑞芬太尼联合瑞马唑仑的超短效方案，无明显蓄积、副作用小、血流动力学稳定，也有脑保护作用，不影响意识判断，是神经重症患者最佳选择，但缺乏循证支持，期待大型临床研究开展。