葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀的最新研究进展

孙为为 杜巍巍

糖尿病是一种因胰岛素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）患者占大多数，治疗主要以药物为主。现有的降糖药不良反应较多，近年来研发了一些新靶点降糖药如葡萄糖激酶激活剂（GKA），其既能增加胰腺的胰岛素分泌也能促进肝脏中的糖原合成，从而减少肝葡萄糖输出[1]。有研究表明GKA 是依靠体内葡萄糖浓度，控制葡萄糖激酶（GK）的不同构象来调节血糖水平，并改善患者损伤的GK（GK 在胰腺中通过促进Ca2+内流、修复 Ca2+反应缺陷、减少β 细胞耗氧及促进增殖等途径直接或间接地促进胰岛β 细胞分泌胰岛素，从而降低血糖浓度）功能提高血糖控制[2，3]。但是在GKA 的新药研制过程中，常因其产生低血糖、肝脏毒性、甘油三酯升高的不良事件和降糖效果不持久而终止研发[2，4，5]。

GKA 研发一度受到挫折，2021 年4 月23 日我国华领医药宣布，由我国首创糖尿病新药多格列艾汀（Dorzagliatin）递交的新药上市申请已获得国家药品监督管理局新药审评中心受理，Dorzagliatin 成为全球范围内首个提交新药上市申请的GKA，已完成Ⅰ、Ⅱ临床试验，2022 年上半年已完成两项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，是全球首个进入Ⅲ期临床试验的GKA，目前已经上市。本研究就Dorzagliatin 的作用机制、药动学、有效性、安全性和耐受性进行综述。

1 Dorzagliatin 的作用机制和药代动力学

2017 年5 月14 日HMS5552更名为Dorzagliatin，分子式是C22H27CIN4O5，分子量为462.927。Dorzagliatin 是一种对胰腺和肝脏有双重作用的、口服生物利用度高的GKA，还能调节胰岛素和肠中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善葡萄糖处置指数，降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），提高胰岛β 细胞功能，改善T2DM 患者损伤的GK 功能，提高血糖控制效果。研究表明Dorzagliatin 在体内有良好的药代动力学和药效学，药物消除半衰期为4.48～10.2h，在体内主要经肝脏代谢消除，经肾脏消除量低于药物的11%[6，7]。有学者指出，肾损害和终末期肾脏病的T2DM 患者使用Dorzagliatin 时无需调整剂量[8]。

2 药物相互作用

有学者考察了Dorzagliatin 与恩格列净（一种SGLT2 抑制剂）单独用药或联合用药的药代动力学（PK）和药效学（PD），PK 结果显示，Dorzagliatin（75mg bid）和恩格列净（25mg qd）联合用药不影响各自的PK，表明两药适合联用。PD 研究结果显示，在口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中Dorzagliatin 和恩格列净联合用药的降糖效果明显优于恩格列净（P＜0.01）或Dorzagliatin（P＜0.05）单独用药。以上数据结果表明Dorzagliatin 与恩格列净联用能加强对T2MD 患者的血糖控制。另外，联合用药后患者的C 肽分泌与恩格列净单用相比显著增加[9]。

李晨等[10]研究Dorzagliatin 与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）西格列汀的药物-药物相互作用（DDI）显示，相比于单药治疗，Dorzagliatin 与西格列汀联用后T2MD 患者的GLP-1 体内分泌量显著增加。

Dorzagliatin 治疗T2DM 患者的第Ⅰ阶段临床试验研究显示，二甲双胍与Dorzagliatin 合用时药时曲线下面积（AUC0-t）保持不变，而达峰浓度（Cmax）略低于单用二甲双胍。提示两药之间无明显的相互作用，联合用药时无需调整剂量。根据PK/PD 分析表明，与单药相比，两药联合可进一步改善T2DM患者的血糖控制效果[11]。

3 Dorzagliatin 在Ⅰ～Ⅲ期临床试验中的降糖效果

在健康受试者服用Dorzagliatin 的单中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、单次剂量递增（SAD）的Ia 期试验中[6]，6 个剂量组（5、10、15、25、35、50mg）受试者随机按4：1 比例分为受试组和安慰剂组，服药连续评估3 天，PD 结果显示平均葡萄糖AUC（0～24h）呈药物剂量依赖性降低，其中50mg组血糖降低幅度最大。PK 结果显示Cmax从5mg 剂量时的62.6ng/mL 增加到50mg 时 的582.0ng/mL，说明Dorzagliatin 在5～50mg 时药物血药浓度与给药剂量呈线性药代动力学的特点。该研究还显示Dorzagliatin 在体内具有良好的药效学和线性药代动力学，能有效控制24h 血糖，提高T2MD 患者的血糖敏感性。

Ⅰb 期临床试验是多剂量递增（MAD）给药[7]，受试者被随机分为5 个不同剂量组，每组按4:1 接受Dorzagliatin 及安慰剂治疗，受试者在第1 天和第8 天按照qd 给药，第3～7 天按照bid 给药，连续给药8 天。PD 显示，24h 血糖AUC 可呈药物剂量依赖性降低，表明Dorzagliatin 有24h 调节血糖的能力。试验也提示Dorzagliatin 25mg bid/qd 是合适给药剂量，是提高胰岛β 细胞功能的最小有效剂量。

在Ⅰc 临床试验中，24 例T2DM 患者被随机分配接受Dorzagliatin 75mg（bid/qd）治疗28 天并停药3 天。结果显示，在第28 天，两种方案均观察到患者糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低（75mg Bid降低0.79%，75mg qd 降低1.22%）。bid 和qd 组患者的空腹血糖（FPG）分别比基线降低1.20mmol/L和1.51mmol/L，餐后2h 血糖（PBG）比基线降低2.48mmol/L 和5.03mmol/L，葡萄糖AUC0～24h比 基线降低18.59%和20.98%。表明Dorzagliatin 单药治疗能显著降低HbA1c、FPG 和PBG，并显示出良好的24h 血糖控制能力。两种方案的稳态胰岛β细胞功能指数（HOMA2β）参数分别提高36.31%和40.59%，动态状态参数ΔC30/ΔG30 分别提高24.66%和167.67%，表明Dorzagliatin 能改善胰岛β 细胞功能。此次试验表明人体对Dorzagliatin 的两种给药方案耐受性良好，Dorzagliatin 在人体内具有良好的药代动力学特征，可改善胰岛素早相分泌[12]。

在一项Dorzagliatin 单药治疗中国T2DM 患者的剂量范围、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究中，258 例患者被随机分为5 组，给予4 种试验剂量（75mg qd、100mg qd、50mg bid 和75mg bid）和安慰剂治疗12 周，安慰剂组HbA1c 与基线相比的最小二乘均值下降0.35%，Dorzagliatin 75mg qd 组HbA1c 下降0.39%，100mg qd 组HbA1c 下降0.65%，50mg bid 组HbA1c 下降0.79%，75mg bid 组HbA1c下降1.12%。与安慰剂组相比，所有Dorzagliatin治疗组的HbA1c 均降低明显，其中以Dorzagliatin 50mg bid 和75mg bid 组的HbA1c 下降最为显著。试验也表明75mg bid 组治疗12 周后，HOMA-IR和葡萄糖处置指数得到明显改善，效果可持续到治疗停止后1 周[13]。

一项Dorzagliatin 联合二甲双胍治疗T2DM 患者24 周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验中，将767 例单纯使用二甲双胍血糖控制不佳的患者随机分组，分别接受 Dorzagliatin 75mg bid 联合二甲双胍（1 500mg/d）、安慰剂bid 和二甲双胍（1 500mg/d），研究表明Dorzagliatin 联合二甲双胍组的HbA1c 较基线相比降低1.02%，与对照组（0.36%）比多下降0.66%，疗效明显好于对照组的二甲双胍单药治疗，联合用药后HbA1c 在第4 周开始降低，PBG、FPG的降低幅度均大于对照组，胰岛β 细胞功能改善和胰岛素抵抗降低终点高于对照组。相对于对照组的治疗应答率10.7%，联合用药组治疗应答率高于其33.7%，所以Dorzagliatin 联合二甲双胍用药有更好的治疗应答率[14]。

一项Ⅲ期对照研究试验中，将463 例新诊断的未用药物治疗的T2DM 患者按2:1 比例随机分为治疗组（Dorzagliatin 75mg bid）和安慰剂组，进行24 周的双盲治疗和28 周开放治疗（两组均给予Dorzagliatin 75mg bid 治疗）。研究显示，治疗组在24 周时HbA1C 降低了1.07%，较安慰剂组的0.5%多下降0.57%，PBG 降低2.83mmol/L，较安慰剂组多下降2.33mmol/L；在28 周开放性治疗期内，Dorzagliatin 治疗组的HOMA-IR 持续性降低[15]。

段莹利等[16]将2 型糖尿病大鼠分为3 组，实验组给予Dorzagliatin 30mg/kg，对照组每日以二甲双胍80mg/kg 灌胃，正常组以等体积的0.9% NaCl 灌胃。连续给药4 周后行OGTT，实验组的血糖浓度达峰时间较对照组提前30min，表明 Dorzagliatin 在体内的吸收作用、降血糖的持续作用及促进胰岛素分泌方面均优于二甲双胍。

Chen 等[17]给予糖尿病小鼠模型单次口服Dorzagliatin（3mg/kg），发现能降低小鼠的空腹血糖但不增加空腹胰岛素的分泌，当加大Dorzagliatin 剂量至13mg/kg 及33mg/kg 时，在降低PBG 和FPG的同时均伴有胰岛素分泌增加。以上研究表明，Dorzagliatin 通过激活重组人GK 活性，促进胰岛素释放，增加肝细胞对葡萄糖的摄取来调节血糖，且降糖效果呈药物剂量依赖性。

Wang 等[18]研究 了Dorzagliatin 对T2DM 大鼠GK 的影响。试验中治疗组给予Dorzagliatin 10mg/kg 或30mg/kg，结果2h 后两个剂量组大鼠血糖水平比给药前分别降低了25%和31%，治疗27 天后，两剂量组的FPG 水平与治疗前比较均显著降低（P＜0.05），说明两种剂量的Dorzagliatin 都能显著降低FPG、胰高血糖素和血糖水平；与对照组相比，治疗组糖尿病大鼠肝脏中的GK 增加了25%，提示Dorzagliatin能提高机体内GK 活性，改善胰岛素抵抗。

4 安全性和耐受性

Dorzagliatin Ⅰ～Ⅲ期的临床试验数据显示，大多数不良事件是轻微的，治疗中未观察到严重的低血糖事件或药物相关的严重不良事件，未出现血压急性升高，血液学、泌尿学或临床生物化学参数（如肝功能、肾功能和血脂）未出现有临床意义的异常变化。在12 导联心电图、体检或生命体征（如收缩压和舒张压）检查上未发现任何不良反应，研究数据显示机体对试验剂量的Dorzagliatin 耐受性良好，对于具有不同肾脏指数水平的糖尿病肾脏疾病患者，使用Dorzagliatin 不需要调整剂量[6，13～15，19]。

5 小结

我国T2DM 患者数量庞大，每年新增患者不断增多，慢性并发症引起的病死率也逐年上升，给患者和社会都带来巨大负担。目前治疗T2DM 的口服药物较多，药物不良反应也较多，如胃肠道副作用、低血糖、心力衰竭等。由我国华领医药自主研发的Dorzagliatin，是全球首个进入Ⅲ期临床试验的口服GKA，对肝脏、胰腺有双重作用，调节胰岛素和肠中的GLP-1 分泌，在人体有良好的药代动力学和药效学特征，能改善葡萄糖处置指数，降低HOMAIR，提高β 细胞功能，改善T2DM 患者损伤的GK功能，提高血糖控制效果。临床试验过程中无严重低血糖反应及其他严重不良事件，有良好的安全性和耐受性，成为治疗T2DM 的新靶点药物，既可以用于初发和早期T2DM 患者，也可以采用糖尿病个性化治疗的方案与当前临床使用的降糖药联合使用，且肾功能不全患者无需调整剂量，值得推广。