桥本氏甲状腺炎持续症状与抗甲状腺抗体相关性的研究进展

王逸虓 王镁

桥本氏甲状腺炎（HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，近几年发现，无论是从未发生过甲状腺功能减退的HT 患者还是已经发生甲状腺功能减退并且正在使用激素替代疗法的HT 患者，都有生活质量下降或者持续症状的报道，但少有持续症状、生活质量下降的临床表现以及不同表现与抗甲状腺抗体的关联的报道。本研究通过对近几年有关文献进行整理及分析，发现疲劳是提及频次最高的持续症状，其他症状包括怕冷、周身疼痛、体重增加、口干、眼睛干涩、睡眠质量差、抑郁、焦虑、紧张以及情绪不稳定等，抗甲状腺抗体可能通过自身免疫过程使得这些持续症状出现和导致生活质量下降，通过甲状腺手术以及中医药治疗可能缓解或改善HT患者的持续症状或生活质量下降情况。

1 定义与流行病学

HT 是日本学者Hashimoto 于1912 年首先报道的自身免疫性甲状腺疾病（AITD），具有病程迁延、隐匿性强等特点，临床以甲状腺弥漫性肿大，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）明显升高为主要标志[1]。涵盖中国31 个主要城市的最新流行病学调查研究显示，成年人甲状腺自身抗体阳性率约为14.19%，TPOAb 阳性者占总人群的10.19%，TgAb 阳性者占9.7%[2]，但该调查并未明确HT 患者的占比。2022 年美国国立卫生研究院HT 的循证指南[3]显示，HT 的发病率为0.3‰～1.5‰，女性比男性高7～10 倍，发病率随着年龄的增长而增加且种族差异明显，白种人发病率高于黑种人和黄种人，太平洋岛屿居民很少发病，TPOAb 和TgAb 的血清阳性率为15%～ 25%，远高于处于甲状腺功能减退状态的HT 患者。

2 持续症状与生活质量

在碘充足的地区，甲状腺功能减退常见的病因是HT[4]。血清甲状腺激素、促甲状腺激素正常的HT 患者包括通过激素替代疗法使激素水平恢复正常的亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能减退患者以及未使用过激素替代疗法的甲状腺功能正常者。不仅甲状腺激素缺乏者会出现许多临床症状，许多血清甲状腺激素、促甲状腺激素正常的HT 患者同样会出现影响生活质量的持续症状，如疲劳、疼痛、睡眠障碍、认知障碍和情绪不稳定[5]。有报道指出使用激素替代疗法治疗的HT 患者约10%在临床甲状腺功能正常后仍继续出现持续症状[6]。即使是在未使用过激素替代疗法治疗的甲状腺功能正常的HT 患者中仍有持续症状的报道，并且存在患者生活质量下降的情况[7]。有观点认为这种持续症状的出现可能与甲状腺自身免疫过程有关[8]。

使用激素替代疗法使血清甲状腺激素、促甲状腺激素正常的HT 患者的持续症状往往与甲状腺功能减退相似，呈现多系统的损害特征，症状主要表现在身体机能和心理状态的变化上，其中身体机能方面主要由局部症状和全身症状组成。局部症状是由于颈部甲状腺肿压迫引起喉返神经受累后的声音嘶哑、气管受压引起的呼吸困难和食管受压引起的吞咽困难。全身症状提及频次较多的包括疲劳、怕冷、周身疼痛、体重增加、口干、眼睛干涩、睡眠质量差、注意力下降、头发干枯、皮肤干燥和认知障碍。疲劳是提及频次最高的症状，也有少数报道显示患者出现水肿、腹泻或便秘。对于未使用过激素替代疗法的HT 患者，一项横断面研究[7]报道患者出现与甲状腺功能减退相似的症状，并且出现频次较高的依次是疲劳、皮肤粗糙、干燥，体重增加。心理状态包括抑郁、焦虑、紧张以及情绪不稳定。因此，无论是否使用过激素替代治疗，HT 患者都有可能出现持续症状或生活质量下降。

文献评价主要结局（生活质量）多数使用了健康调查简表（SF-36），其他问卷包括ThyPRO 问卷、SCL-90-R 问卷及一般生活质量（QoL）问卷。SF-36问卷的健康评分由36 个问题组成，分为8 个方面：①身体功能：限制体力活动的程度；②生理职能：表示生理健康干扰或限制日常活动的程度；③情感职能：情绪问题干扰或限制日常活动的程度；④社会职能：身体健康或情绪问题干扰正常社会活动的程度；⑤躯体疼痛：疼痛的强度和对正常活动的影响；⑥心理健康：包括抑郁和焦虑；⑦活力：包括感到精力充沛、疲惫和疲惫；⑧一般健康状况：个人健康评价。Yalcin 等[9]发现抗甲状腺抗体阳性患者的生活质量评分下降，与抗甲状腺抗体阴性患者相比，抗甲状腺抗体阳性的患者在身体功能、一般健康状况、心理健康方面评分更差，其余健康参数中的生理职能、躯体疼痛、情感职能、社会职能和活力则没有差异。使用SF-36 问卷的研究的共性特点是发现抗甲状腺抗体阳性组总体生活质量分数低于健康人群，并且抗甲状腺抗体阳性组的身体功能显著较差[8～10]。

3 抗甲状腺自身抗体与持续症状、生活质量的关系

一项Meta 分析[11]显示，在甲状腺功能正常的HT 患者中，抗甲状腺抗体的存在与生活质量评分下降之间存在相关性，认为抗甲状腺抗体的存在显著损害了身体功能。有研究发现甲状腺功能正常的HT 患者较高的抗甲状腺抗体滴度与较低的生活质量评分之间存在关联[8，12]。甲状腺激素的匮乏不是HT 患者产生慢性疲劳的唯一原因，甲状腺免疫机制本身可能会引起慢性疲劳。一项回顾性研究[13]发现大多数HT 患者服用左旋甲状腺素（L-T4）平均50 个月后血清TPOAb 水平下降，只有16%的患者TPOAb 转阴，说明大多数患者TPOAb水平持续处于异常水平，甲状腺免疫过程持续存在。已经有文献指出，在不同组织中检测到抗甲状腺抗体的存在，甚至关节液中的抗甲状腺抗体可以早于血清抗体被检测到[14]，同时罕见的桥本氏脑病[15]也进一步提示抗甲状腺抗体作为自身免疫的一环，并不只影响甲状腺本身。因此抗甲状腺抗体可能与血清甲状腺激素、促甲状腺激素正常的患者出现持续症状和生活质量的下降有关。

TPOAb 与TgAb 哪一种抗体与症状数量关联性更大尚无定论，Barić 等[7]调查了290 例未接受L-T4 治疗的HT 患者，发现TgAb 水平与症状的数量呈正相关，TPOAb 不是任何症状的预测因子。然而Ott 等[16]认为显著增加患者症状负担的因素是TPOAb 水平，而与TgAb 水平无关。有观点认为TgAb 可能是初始免疫反应的表达，而TPOAb 可能是继发的免疫反应的结果[17]。

Guldvog 等[18]对150 例血清甲状腺激素正常、TPOAb＞1 000IU/mL 的、正在接受激素替代治疗并且有持续的桥本氏甲状腺炎相关症状的患者进行了随机对照试验，手术组进行全甲状腺切除术，对照组使用激素替代治疗，两组患者甲状腺激素水平均达标，结果发现手术组的患者生活质量明显提高，疲劳程度下降，慢性疲劳频率显著下降，TPOAb滴度显著下降，对照组则无明显改善。该研究在全甲状腺切除术后第18 个月进行回访，患者在此期间同样接受了替代治疗，在TPOAb 水平明显降低的同时，持续症状也有所缓解，因此，可以推测甲状腺的微环境与生活质量下降和持续症状的出现有关，由于甲状腺切除术减弱或阻断了HT 患者甲状腺的自身免疫过程，从而缓解了持续症状和生活质量下降。

HT 患者的部分持续症状与某些潜在疾病的症状相似，而这些潜在疾病也与HT 患者的甲状腺免疫过程有关，如周身疼痛、腹泻、水肿、口干等。

HT 患者的周身疼痛可能与纤维肌痛（FM）有关，FM 是一种以慢性肌肉骨骼疼痛、压痛和其他躯体症状为特征的综合征[19]。Haliloglu 等[20]在79例HT 患者中发现49 例（62%）符合FM 诊断标准，而且HT 合并FM 患者的病程显著长于HT 不合并FM 患者，HT 合并FM 患者的TPOAb 阳性率较高，认为甲状腺自身免疫可能在FM 的发病机制中发挥作用。还有关于HT 合并FM 的研究都体现出了HT 患者中FM 的高发病率[21，22]，表明在HT 患者中，周身疼痛可能是广泛存在的。

HT 患者出现的腹泻应考虑是否为乳糜泻，HT 与乳糜泻病之间可能存在关联，一项包括6 024 例自身免疫性甲状腺炎患者的Meta 分析显示，与非甲状腺自身免疫人群相比，HT 患者乳糜泻病的患病率显著增加[23]，并发现低谷蛋白饮食可能有助于调节HT[24]。

HT 患者的高TgAb 水平可能与面部水肿、眼球水肿有关[7]，这种水肿可能与膜性肾病（MN）有关，HT 的肾小球受累可发生在10%～30%的患者中，而在肾小球受累的病例中，高达20%的MN 表现为HT，MN 与Graves 病相关的报道在目前的文献中极为罕见[25]。

有报道HT 患者口干与唾液腺分泌功能障碍有关，研究中的部分患者可以被诊断为缺涎症，唾液腺分泌功能障碍的严重程度与HT 病程中的自身免疫相关炎症关系密切[26]。

4 针对HT 患者持续症状和生活质量下降的治疗进展

针对HT 患者持续症状尚无明确的特异性治疗药物。但在近年来的研究中发现，有关于L-T4 与三碘甲腺原氨酸（L-T3）联合使用治疗血清甲状腺激素达标但仍有持续症状的甲状腺功能减退患者的讨论，Saravanan 等[27]对697 例甲状腺功能减退患者进行了随机对照实验，发现与单独使用L-T4 相比，治疗3 个月时L-T4 联合L-T3 使用可以改善患者的一般健康评分和焦虑-抑郁评分，联合L-T3 组的L-T4 水平显著低于L-T4 单独组，L-T3 组的TSH 中位数上升了132%（2.28 vs.0.728mIU/mL，P＜0.001），该研究对象包含了处于甲状腺功能减退状态的有持续症状的HT 患者，但对于L-T4 单药治疗效果不佳的患者是否需要联合L-T3 治疗仍存在争议[28]。

鉴于甲状腺切除术对于清除抗甲状腺抗体、缓解或改善持续症状、提高生活质量有良好的作用[5，6，12，16]，即使全甲状腺切除术会使得患者终身依赖L-T4 替代治疗，但就改善生活质量而言，全甲状腺切除术仍可能成为有严重持续症状的难治性患者的合理治疗方法。HT 患者合并有甲状腺癌、可疑结节或压迫症状是常见的手术指征，针对HT 持续症状或者生活质量下降的患者行甲状腺切除术是较为罕见的[29]。Zivaljevic 等[30]建议不仅要考虑手术治疗甲状腺肿或恶性肿瘤，还要考虑生活质量下降的患者。但仍应有更多的循证医学证据来支持或否定这一观点，并且需要综合考虑费用、手术难度、术后并发症等因素。

目前，虽然国内很多地区的体检中包含筛查甲状腺，对怀疑患有甲状腺疾病的患者筛查TSH 或者进一步检查甲状腺激素及抗甲状腺抗体，这使得部分HT 患者在甲状腺功能正常的情况下被确诊，但由于这部分HT 患者甲状腺功能正常，难以启动L-T4 治疗，可能会使患者倾向于中医治疗。中医治疗在很多HT 的研究[31～33]中显示出了良好的疗效，但这些研究的对象主要为甲状腺功能减退患者。陈文信等[34]对74 例甲状腺功能正常的气阴两虚型的HT 患者进行随机对照研究，结果显示桥本方可有效降低TgAb、TPOAb 滴度，升高IL-8 水平，降低IFN-γ、TNF-α 水平，减轻慢性疲劳、口干等持续症状，因此，中医治疗甲状腺功能正常的HT 患者的持续症状可能有效。但目前对这部分患者的中医治疗研究较少，无法进一步说明这种关联程度以及因果关系，建议在未来HT 的研究中关注这部分患者。

综上所述，HT 患者的持续症状主要包括疲劳、怕冷、周身疼痛、体重增加、口干、眼睛干涩、睡眠质量差、注意力下降、头发干枯、皮肤干燥、认知障碍，颈部甲状腺肿压迫引起的声音嘶哑、呼吸困难、吞咽困难以及心理状态的抑郁、焦虑、紧张、情绪不稳定等，生活质量下降主要体现在身体功能较差。HT患者的持续症状和生活质量下降与抗甲状腺抗体存在一定的关系，并且这种关系独立于甲状腺激素、促甲状腺激素存在，甲状腺的自身免疫过程可能导致了持续症状和生活质量下降的发生，但不同抗甲状腺抗体与症状之间的关联尚无定论，部分疾病被发现可能与甲状腺自身免疫相关，这些疾病同样可能导致HT 患者出现持续症状和生活质量下降。甲状腺手术不仅能改善HT 患者持续症状中局部甲状腺压迫引起的症状，同样可以改善持续症状中的全身症状，从而提升具有持续症状的HT 患者的生活质量，但手术适应人群需要进一步限定。经L-T4 治疗甲状腺功能正常但仍有持续症状的HT患者使用L-T4 与L-T3 联合治疗尚存在争议。中医治疗虽可改善HT 患者持续症状中的全身症状的疗效,但尚需更多的证据证实。