围绝经期高血压发病机制中西医研究进展

史彬慧,卢笑晖,张 宇

围绝经期高血压被定义为一种特殊时期的原发性高血压。围绝经期是指女性从月经紊乱出现与绝经相关的内分泌、生物学和临床症状起,到最后1次月经的后1年这段时间,通常发生在45～55岁[1]。根据《ISH2020国际高血压实践指南》,将高血压定义为多次重复测量后诊室收缩压≥140 mmHg和(或)诊室舒张压≥90 mmHg[2]。符合高血压标准的围绝经期女性,在排除继发性高血压后,即可诊断为围绝经期高血压。围绝经期高血压呈现以收缩压升高为主、夜间血压不下降、血压变异性大、波动性强的特点,且临床症状较重,对压力、情绪、劳累等因素更为敏感,血压控制更加困难[3-4]。目前,治疗围绝经期高血压的治疗策略与普通高血压一致,尚无针对性循证医学证据,激素替代疗法治疗高血压也仍存争议。本研究从中医、西医角度对围绝经期高血压的发病机制进行综述,旨在为临床治疗提供参考。

1 西医对围绝经期高血压发病机制的认识

1.1 交感神经系统

围绝经期妇女卵巢激素水平波动变化,雌激素水平下降,交感神经活动增加,心脏交感-迷走神经失衡,静息心率增快,血管周围神经释放的神经递质作用于血管平滑肌细胞和内皮细胞引起血管收缩[5-6]。下丘脑室旁核是血压控制的关键中枢,下丘脑室旁核中谷氨酸能神经元的兴奋可驱动交感神经系统,并导致高血压[7]。雌激素已被证明通过作用于下丘脑室旁核中含有雌激素受体β(estrogen receptorβ,ERβ)的神经元,下调N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor,AMPAR)的质膜密度,抑制谷氨酸盐(一种兴奋性神经递质)的传递,降低交感神经活性[8-9]。研究表明,雌激素使血管表现出更高的β肾上腺素能敏感性和更低的α肾上腺素能敏感性以促进血管舒张,并且可能会增加绝经前女性的交感神经压力反射敏感性,而有助于血压调节[5,10-11]。此外,肾脏广泛受肾交感传出神经支配,这种神经支配的功能结果对全身容量状态的调节是至关重要的。

1.2 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)

雌激素通过增强或抑制RAS组分的表达,表现出心血管保护作用。雌激素可以减少肾素的产生,这可能是由于雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)的激活以及与表达肾素的肾小球旁细胞的核雌激素反应元件的结合是基础肾素表达所必需的[12]。在RAS中,血管紧张素转化酶可切割血管紧张素Ⅰ产生血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),作用于血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱtype 1 receptor,AT1R)表现出血管收缩、促炎和促氧化等作用,作用于血管紧张素Ⅱ2型受体(angiotensin Ⅱtype 2 receptor,AT2R)则表现出血管舒张、抗炎作用[13-14]。大鼠卵巢切除后,血管平滑肌细胞AT1R mRNA稳态水平显著增加,且研究显示,雌激素替代疗法可以增强肾脏AT2R的表达,从而减弱Ang Ⅱ诱导的高血压[15-16]。血管紧张素转化酶2将AngⅡ转化为Ang-(1-7),结合G蛋白偶联受体Mas有拮抗Ang Ⅱ的作用,并可作用于RAS以外的通路,抑制炎症和氧化应激,促进一氧化氮(nitric oxide,NO)或其他血管扩张剂的释放[13]。体外实验证明,雌激素可以增加Ang-(1-7)的产生[17],Costa-Fraga等[18]研究发现,老年雌性小鼠的主动脉环对Ang-(1-7)反应性降低,而经雌激素替代治疗后,Ang-(1-7)作用得到恢复。总之,围绝经期雌激素的缺乏导致的RAS降压臂功能减退及升压臂增强是围绝经期高血压发生的重要原因。

1.3 内皮功能障碍

围绝经期女性内皮功能下降与卵巢激素损失相关。卵巢激素对内皮功能的影响是复杂且多途径的。首先,雌激素作用于雌激素受体激活内皮NO合酶(endothelial NO synthase,eNOS),促进NO释放。研究证明,绝经后妇女外周静脉内皮细胞中ERα受体和eNOS的表达低于年轻妇女[19-20]。Klawitter等[21]提出,绝经后女性NO的底物L-精氨酸相对缺乏导致NO合成减少,可能由雌激素水平下降引起。其次,雌激素可增加血管舒张因子的敏感性,从而降低引起血管舒张反应所需的浓度[22]。活性氧(reactive oxygen species,ROS)通过清除NO,损害内皮功能,雌激素可以通过抗氧化作用增加NO的生物利用度[23]。此外,研究表明,绝经后妇女的血浆内皮素(endothelin,ET)浓度高于年轻女性,使内皮收缩功能增强[24]。雌激素和黄体酮增加血管内皮细胞内皮素B型受体(endothelin B receptor,ETBR)表达,内皮ETBR与ET-1结合后,诱导内皮源性血管扩张剂如NO释放,介导血管舒张[25-26]。围绝经期女性雄激素水平相对升高,其作用机制尚不明确,但高雄激素血症女性,如多囊卵巢综合征病人,表现为循环炎性因子升高、氧化应激和ET-1水平升高[27-28]。

1.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗的特征在于循环胰岛素不能有效调节胰岛素敏感组织和器官对葡萄糖的摄取和/或利用,表现为高胰岛素血症。荟萃分析显示,绝经后妇女的空腹血糖和胰岛素水平显著升高,表明绝经后胰岛素抵抗患病率增加。这可能与雌激素的胰岛素敏感性保护作用相关[29]。一项涉及242例女性的临床研究表明,绝经后女性的胰岛素抵抗水平对血压水平有显著影响,log胰岛素抵抗指数与高血压高风险独立关联[30]。在胰岛素抵抗状态下,磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依赖性信号通路受损,胰岛素介导的内皮血管舒张减弱,导致内皮功能障碍[31]。胰岛素还通过PI3K激活糖皮质激素调节激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1),提高上皮钠离子通道(epithelial Na+channel,ENaC)介导的跨上皮Na+转运,通过PI3K介导的途径刺激SGK1的磷酸化,导致神经前体细胞表达发育下调蛋白4-2的失活,抑制顶膜对ENaC的内吞,从而刺激肾远端肾小管对钠的重吸收[32]。ENaC在脉管系统中也发挥作用,有可能导致血管硬化[33]。

1.5 盐敏感性

盐敏感性增加是绝经后高血压发生的重要因素,盐敏感病人的压力利尿钠曲线向右移动,维持体内水钠平衡的代价是升高血压,围绝经期妇女RAS过度激活导致醛固酮抑制不足,可能是盐敏感性增加的原因[34]。交感活动增加,肾素分泌增多、肾血流量减少,并且抑制无赖氨酸激酶4(with no lysine kinase 4,WNK4)导致钠重吸收增多,表现出抗利钠作用,可能是盐敏感性增加的另一原因[35]。醛固酮及非醛固酮途径如ROS等导致的盐皮质激素受体过度激活也可能导致血压盐敏感性增加,但绝经前后对盐皮质激素受体激活作为盐敏感性介质的作用的影响未明确[36]。此外,向心性肥胖病人腹内和肾周脂肪对肾脏的物理压迫、脂肪细胞衍生的醛固酮释放因子、NO生物利用度降低导致的内皮功能障碍以及胰岛素抵抗都会增加潜在的血压盐敏感性[37-38]。

1.6 其他

我国围绝经期女性的临床研究发现,血清总胆红素与高血压风险呈显著负相关,其具体机制不完全清楚,可能部分归因于总胆红素已知的强抗氧化、抗炎能力[39]。Li等[40]研究发现,雌激素衰减使大鼠主动脉长链和超长链神经酰胺亚型含量增加,鞘氨醇激酶-1来源的1磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)减少,神经酰胺/S1P变阻器失衡,血管张力改变,血压升高,推测与神经酰胺减少NO增加ROS的作用、S1P-S1P1-eNOS-NO通路下调和S1P-S1P2/3-Rho激酶-肌球蛋白轻链磷酸酶-磷酸化肌球蛋白轻链通路上调相关。绝经前女性对T细胞介导的高血压具有保护作用,一旦女性进入绝经期,体内调节性T细胞的耗竭导致T细胞依赖性炎症过程上调,致使绝经后女性血管紧张素Ⅱ诱导的高血压显著增加[41]。

2 中医对围绝经期高血压病因病机的认识

2.1 肾阴亏虚,肝阳上亢

《傅青主女科》云:“经水出诸肾”,女子七七之年,地道不通,经水断绝,肾气渐衰,《圣济总录·补虚明耳目》曰:“若肾经不足,肝元自虚,水木不能相生。”王保和教授认为,相火需肾水涵之以安位,然而围绝经期女性肾阴本虚,肾水不得滋养肝阴,制约肝阳,以致肝阳上亢,甚则引动虚风,从而出现眩晕、失眠、血压升高等症状[42]。顾宁教授认为,围绝经期高血压病机应以肾虚为本,女性绝经后,或因精血不足,或因肾气衰退,肝脏失于濡养,功能失常,肝气滞而不畅,亢而为害,致使眩晕、血压升高[43]。

2.2 情志不和,肝郁化火

《素问》中记载:“肝者,将军之官,谋虑出焉”“肝者,魂之居也”,首肯了肝在情志活动中的调节作用。肝主疏泄,情志舒畅,则肝气冲和调达,气机升降出入有序,不致郁遏,血脉调畅而不病。更年期女性正处于身体内环境、工作生活发生重大变化的时期,极易出现喜怒不节。杨传华教授认为,围绝经期女性情绪受困,内应于肝,肝气郁结,疏泄失职,血行不畅而导致围绝经期高血压发病,且肝气郁久化火,血脉受其鼓动,亦可导致血压升高[44]。杨衍涛教授指出“女子以肝为先天”,认为肝郁是本病的发病关键,并提出“虚而致郁”的观点,“五十岁,肝气始衰”肝气虚,疏泄无力,因而致郁,而后出现郁热或血瘀等病理改变,导致高血压的发生[45]。

2.3 肾精不足,脏腑失养

“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也”。《景岳全书·命门余义》记载:“五脏之阴气,非此(即肾)不能滋;五脏之阳气,非此不能发”,肾中元阴元阳是脏腑气化的物质基础,肾精濡养五脏六腑是脏腑功能正常的前提。脑为髓之海,肾主骨生髓,《灵枢·海论》云:“髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒”。围绝经期女性,肾精匮乏,不能充养血脉,濡润脑窍,以致眩晕;肾阴肾阳不足,不能温煦五脏之阳,滋养五脏之阴,诸脏腑功能失常,气血津液运化失度,万邪蜂起,而致眩晕[44,46]。

2.4 冲任失调,阴阳失衡

《素问·阴阳应象大论》言:“年四十而阴气自半,起居衰也。”说明人至四十阴气开始自然衰减,且女性在绝经前常经历孕产耗伤气血,至七七之年,任脉虚,太冲脉衰少,阴血俱虚。郭氏医学流派认为阴血虚是妇女更年期基础病理特点,在此基础上,或因素体阴虚阳胜,或因肝郁化热伤阴,或因脾胃瘀热伤阴,致使阴伤更胜,阳亢于上,发为围绝经期高血压,阴虚阳亢是此病核心病机[47]。刘春华教授治疗围绝经期高血压亦重视阴阳,认为围绝经期女性阴阳失衡,或阴虚阳亢,气血逆乱,上扰头目而作眩晕;或阴阳不足,阳气不能载阴血上行,濡养清窍,虚而作眩[48]。

2.5 其他

郭倩等[49]基于“心主神明”“心主血脉”理念,提出围绝经期高血压病位在心,病机关键在于心气虚,其推动血液运行的功能失常,脉道瘀阻,痰浊内生,本虚标实,以致此病,并提出心为神之主,故围绝经期女性血压受情绪波动影响大。吴婷婷等[50]认为围绝经期高血压病机总属心、肝、肾阴血亏虚,重视血液对各脏腑组织的濡养作用,心生血与肝藏血功能减退,血难载气充养脑窍,则生眩晕,魂难守舍,则生不寐。杨德钱教授认为,肾阴亏虚,水火不济,心火亢动,是围绝经期高血压的发病机制之一[51]。此外,早在东汉张仲景便首次提出“痰饮致眩”,“心下有支饮,其人苦冒眩”(《金匮要略》),痰湿中阻,清阳不升,浊阴不降,而发眩晕。朱丹溪更是提出“无痰不作眩”,并将其分为虚痰、湿痰、火痰者。现代中医中,顾宁教授认为痰饮是围绝经期高血压常见的病理因素,治疗当以健脾祛痰为原则[43]。

3 小 结

综上所述,围绝经期高血压是多因素相互作用的结果,既往研究着重于RAS以及交感神经系统功能失调。尽管其他如胰岛素抵抗、炎症、氧化应激等因素已被证实参与了围绝经期高血压的形成,但其具体作用机制及在发病中的作用占比仍需进一步探索,针对这些机制的药物研究也亟待完成。中医整体观念以及辨证论治的特点使其治疗围绝经期高血压有独到的优势,辨治以五脏为纲,阴阳为目,结合女性此时期特殊生理特点,五脏之中尤重肝肾,阴阳之中常现阴虚,然而目前中医学对围绝经期高血压的系统论述仍不充分,上述多为各家经验之谈,仍需观察归纳总结建立体系以供临床参考。高血压是发展心血管相关疾病的主要独立危险因素,阐明相关机制,确定具有治疗潜力的靶点,中西医结合论治,能够指导更有效、更合理的降压方案,为围绝经期高血压的特异治疗提供新思路。