新冠肺炎遗传易感基因的研究进展

李元丰，吴天准，陈顺琦，王玉婷，曾涛，李若凡，周钢桥

综 述

新冠肺炎遗传易感基因的研究进展

李元丰1,2，吴天准3，陈顺琦2，王玉婷2，曾涛4,5，李若凡4,5，周钢桥1,6

1. 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，医学蛋白质组全国重点实验室，国家蛋白质科学中心，北京 100850 2. 河北大学化学与环境科学学院，保定 071002 3. 广西医科大学附属肿瘤医院，南宁 530021 4. 中国人民解放军医学院，北京 100853 5. 中国人民解放军总医院第一医学中心肝胆胰外科医学部，北京 100853 6. 南京医科大学公共卫生学院全球健康中心，南京 211166

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染人体后，个体间存在显著不同的新冠肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)临床症状。机体遗传因素在新冠病毒感染后的临床转归过程中发挥重要的作用。以全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)为代表的遗传关联研究方法，已成功鉴定了多个与新冠肺炎相关的易感基因，为新冠肺炎防诊治措施的研发提供了理论基础。本文综述了新冠肺炎遗传易感基因的研究进展，包括多种表型、多个人群、多种遗传变异类型的新冠肺炎全基因组关联研究以及易感基因区域的精细定位研究等，旨在为新冠肺炎遗传易感基因的后续研究提供参考。

新冠病毒；新冠肺炎；遗传易感基因；全基因组关联研究

2019年12月以来，新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)导致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19；简称新冠肺炎)疫情爆发，严重威胁人类的生命健康。新冠病毒感染人体后，个体间存在显著不同的病程转归，可表现为无症状感染、轻型肺炎、普通型肺炎、重型肺炎和危重型肺炎，甚至死亡[1,2]。机体感染新冠病毒后发生不同临床转归的原因，可能是由于个体间的性别、年龄、基础疾病等因素存在差异造成的[3]。此外，诸多遗传学研究已显示，机体的遗传因素(即遗传易感基因)在新冠病毒感染后的多样化临床转归过程中也发挥着重要的作用。新冠肺炎遗传易感基因的鉴定，将为新冠肺炎防诊治措施的研发提供理论基础，因而具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。本文旨在回顾和综述近年来新冠肺炎遗传易感基因的研究进展，为未来新冠肺炎乃至其他传染性疾病的致病机理研究和防控措施的研发提供参考。

1 新冠肺炎全基因组关联研究概况

全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)通过对全基因组范围的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)进行基因分型，不基于任何先验的生物学假设、无偏地筛选和鉴定与复杂疾病显著关联的遗传变异。基于GWAS的研究策略，研究人员在近20余年的研究中已发现了复杂疾病的数以千计的遗传易感基因[4]。截至目前，也已有数十项新冠肺炎的GWAS被报道，鉴定了超过100个与新冠肺炎相关的遗传易感基因(图1，表1)。在功能上，这些易感基因参与新冠病毒对人体细胞的侵袭和感染(如、和等)、抗病毒免疫反应(、和等)和炎症(如等)等多种生物学过程[5,6,8]。

2 针对新冠肺炎不同表型的全基因组关联研究

机体遗传因素与新冠病毒感染的易感性、是否产生新冠肺炎症状、新冠肺炎的重症化、死亡、以及是否发生并发症等密切相关。目前已有多项针对上述不同新冠表型的GWAS，并鉴定出多种新冠表型共有或某一表型特有的易感基因或区域。

2.1 危重型新冠肺炎的全基因组关联研究

危重型新冠肺炎是指出现呼吸衰竭、或出现休克、或合并其他器官功能衰竭需进入重症监护室(intensive care unit，ICU)治疗的新冠肺炎。因危重型新冠肺炎存在救治难度大、致死率高的特点，针对此类新冠肺炎的研究受到广泛关注。因此，早期的新冠肺炎GWAS主要关注危重型新冠肺炎。这些研究已鉴定了多个危重型新冠肺炎的易感基因区域[6～9]，同时估算出危重型新冠肺炎的遗传度约为6.5%[8]。

例如，2020年6月，首项有关新冠危重型肺炎的GWAS在新英格兰医学杂志在线发表[7]。该研究招募了来自意大利或西班牙的共计1980名出现呼吸衰竭的危重型新冠肺炎患者，以及2381名新冠病毒感染情况未知的对照个体。研究发现了与危重型新冠肺炎显著关联的2个基因组区域，分别位于3p21.31(标签SNP为rs11385942)和9q34.2(标签rs657152)。其中，3p21.31区域被后续多项独立研究所证实，而且该区域不仅与危重型新冠肺炎显著相关，也与新冠病毒的感染、需住院的新冠肺炎、重症新冠肺炎等新冠肺炎进程显著相关(表1)。该区域的标签SNP rs11385942的风险等位型GA在肺脏细胞中与和基因的高表达、以及基因的低表达均显著相关。因此，该区域确切的易感基因目前尚无法确认。9q34.2区域与危重型新冠肺炎显著相关的结论目前尚存在争议。例如，GenOMICC研究计划(Genetics Of Mortality In Critical Care)开展的基于英国人群的危重型新冠肺炎GWAS发现，9q34.2区域与危重型新冠肺炎的相关性并未达到全基因组关联研究的显著性阈值[8]。有趣的是，9q34.2区域内仅包含一个编码基因，该基因编码的蛋白决定了机体的ABO血型。该研究显示，A型血新冠肺炎患者发生危重症新冠肺炎的风险较高，而O型血新冠肺炎患者发生危重症的风险则相对较低。该结论与当年3月刊发在预印本平台medRxiv的新冠流行病学研究相吻合[25]。

图1 全基因组关联研究发现的新冠肺炎相关易感基因区域

表1 新冠肺炎的全基因组关联研究

随后的多项更大规模的危重型新冠肺炎GWAS[6,8,9]，鉴定了除3p21.31和9q34.2区域外的其他多个新的危重型新冠肺炎易感基因区域。例如，2020年11月，GenOMICC研究计划在杂志在线发布的基于英国人群的危重型新冠肺炎GWAS[8]。该研究纳入了招募自208家英国重症监护室的2244名危重型新冠肺炎患者。由此，该研究鉴定了与危重型新冠肺炎显著相关的4个基因组区域，分别是位于第12号染色体的基因簇区域(标签 rs10735079)、第19号染色体的基因区域(标签rs74956615)、第19号染色体的基因附近的区域(标签rs2109069)和第21号染色体的基因区域(标签rs2236757)。近期，GenOMICC研究计划将纳入研究的危重型新冠肺炎患者数量增加至24,202名，并更新了危重型新冠肺炎GWAS的结果[9]该项研究共计发现了49个显著关联的基因组区域，其中16个区域是首次被报道。这些基因组区域内的基因包括炎症相关信号传导通路基因(如)、单核巨噬细胞活化和内皮通透性相关基因()、免疫代谢相关基因(和)以及病毒感染和复制所需的宿主因子(和)等。

综上，危重型新冠肺炎易感基因的鉴定，有助于加深人们对危重型新冠肺炎发病机制的理解；同时，部分易感基因可能是潜在的药物靶点，为危重型新冠肺炎的救治提供了新的思路。

2.2 新冠其他表型的全基因组关联研究

最近已有多项全基因组关联研究还关注了新冠的其他多种表型。例如，美国23andMe公司的Janie Shelton等公布了该团队的新冠肺炎GWAS结果[10]，该研究探索了与新冠病毒感染和4种新冠肺炎严重程度(包括普通新冠肺炎、需住院治疗的新冠肺炎、需呼吸支持治疗的新冠肺炎和有严重呼吸症状的新冠肺炎)相关的易感基因。“COVID-19宿主遗传学倡议计划”(COVID-19 HGI)则关注了三种新冠肺炎表型，包括：(1)危重型新冠肺炎(包括需要呼吸支持的住院患者或因新冠病毒感染死亡的患者)；(2)中度或重度新冠肺炎(包括因感染症状需要住院的患者)；(3)新冠病毒感染阳性患者[11]。在此基础上，AncestryDNA研究计划进一步通过4种“扩展”的新冠“表型”[13]，研究了新冠肺炎的基因组关联性，这4种“表型”分别是：(1)有确诊病例接触史的阳性患者对比有接触史的阴性患者；(2)未筛查群体对比有新冠确诊病例接触史的阴性个体；(3)新冠感染有症状患者对比无症状个体；(4)新冠肺炎严重程度评分。

通过上述新冠“表型”的GWAS，研究人员发现了多种新冠肺炎表型共有或特有的易感基因或区域。例如，3p21.31区域是新冠病毒感染、新冠肺炎发生、新冠肺炎发展为需住院治疗、需进行呼吸支持治疗以及危重型新冠肺炎等新冠肺炎表型共有的易感基因区域[10]。值得注意的是，该基因区域与新冠肺炎严重程度的关联性要显著强于新冠病毒感染[10]。9q34.2区域(基因区域)仅与新冠病毒感染显著相关，但与新冠肺炎的严重程度的关联程度未达到全基因组的显著水平[8,10]。9p13.2区域(基因区域)是中度、重度和危重型新冠肺炎(即新冠肺炎进展为需要住院治疗)共同的易感基因区域[10]。有趣的是，该区域以往还被报道与自身免疫性疾病显著相关[26]。

已知新冠病毒感染机体后还可能引发系列并发症，例如嗅觉或味觉的丧失。美国23andMe公司的Janie Shelton等最近公布了新冠病毒感染致嗅觉或味觉丧失的GWAS结果[14]。该研究在69,841名感染新冠病毒的个体中，通过问卷调查，发现其中68%的个体存在嗅觉或味觉丧失的症状(定义为病例组)，其余个体则不存在嗅觉或味觉丧失的症状(定义为对照组)。研究发现，4号染色体的和基因区域(标签SNP rs7688383)与新冠病毒感染致嗅觉或味觉丧失显著相关，而且，标签rs7688383的基因型与的表达显著相关。和基因编码的蛋白属于尿苷二磷酸糖基转移酶家族，这些酶可通过与葡糖醛酸结合，从而代谢亲脂性底物。在嗅觉产生过程中，这些酶参与消除进入鼻腔并与嗅觉受体结合的气味分子。因此，该研究为新冠病毒感染所致嗅觉或味觉丧失的生物学机制提供了新的线索。

3 基于不同人群的新冠肺炎全基因组关联研究

目前已发表的新冠肺炎GWAS主要基于欧美裔人群。然而，欧美裔人群与非欧美裔人群在遗传结构上存在一定的差异。因此，在非欧美裔人群中开展新冠肺炎的GWAS，将为新冠肺炎的遗传易感性研究提供重要的补充。

3.1 基于非欧美裔人群的新冠肺炎GWAS

3.1.1 基于中国人群新冠肺炎的GWAS

在新冠疫情发生初期，深圳市第三人民医院刘磊研究组联合国内多家研究单位开展了一项小型的针对中国人群新冠肺炎患者的全基因组测序研究[15]。该研究招募了332名COVID-19患者，分为无症状、轻、中、重、危重症状五种不同的表型。该研究采用序列核关联检验(sequence kernel association test，SKAT)方法开展了三种新冠肺炎表型的关联分析，分别是：(1)重症和危重症患者组成的重症组与无症状、轻症和中度症状患者组成的轻症组相比；(2)根据年龄、性别等人口统计学特征训练的疾病严重程度定量指标；(3)疾病持续时间。结果发现，20q13.13区域(标签SNP rs6020298)，以及基因上的错义变异p.Val197Met和等位基因HLA-A*11:01, B*51:01和C*14:02与新冠肺炎的严重程度显著相关。

2021年5月，军事医学研究院周钢桥团队联合国内多家单位，开展了基于中国人群新冠重症肺炎的GWAS[16]。该研究招募了来自中国武汉市两个医院的1431例新冠肺炎住院患者，根据我国新冠肺炎诊疗方案(试行第七版)对这些患者进行了临床分型，其中的885例重型和危重型患者被定义为“病例”组，546例轻型和普通型患者被定义为“对照”组。通过全基因组关联分析发现，除了以往已知的新冠重症易感基因和外，还鉴定出2个全新的新冠重症肺炎易感基因区域11q23.3(标签SNP rs1712779)和11q14.2(标签SNP rs10831496)。其中，rs10831496位于11q14.2区域的基因内含子区，其风险等位型A与全血组织中的组织蛋白酶C(cathepsin C, CTSC)基因的高表达显著相关，提示该区域的易感基因是。基因编码一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶(也被称为二肽基肽酶1，DPP1)，其在调节炎症反应中的作用已得到广泛研究。临床上，已被认为是某些炎症性疾病的潜在治疗靶点[27]。值得关注的是，来自欧洲的团队开展了三期临床试验“STOP-COVID19”，以评估CTSC抑制剂Brensocatib是否对治疗重型新冠肺炎患者有效[28]。

同时期，华中科技大学王超龙团队联合国内多家单位，基于来自中国人群的1072名新冠肺炎重症患者、1526名轻症患者和2349名感染情况未知的对照个体开展了GWAS[17]。该研究还整合了来自COVID-19 HGI计划中的3199名新冠肺炎住院患者和897,488名对照个体的关联结果，开展了跨种族人群的荟萃分析。结果发现，除了以往报道的两个新冠重症肺炎的遗传易感基因区域3p21.31和9q34.2(基因)外，还发现了1个新的易感基因区域6p21.1(标签SNP rs1853837)。

最近，四川省人民医院杨正林团队开展了中国人群危重症新冠肺炎的GWAS[18]。该研究共纳入了632名危重症新冠肺炎患者和3021名健康对照个体，鉴定到了位于基因内含子区域的SNP位点rs2069837与危重症新冠肺炎显著相关，进一步的功能研究显示，该位点可能通过降低的表达，抑制自身免疫反应引起的细胞因子风暴，从而保护个体免于罹患危重症新冠肺炎。

3.1.2 基于日本人群新冠肺炎的GWAS

Namkoong等[19]开展了基于日本人群的新冠肺炎GWAS。该研究共招募了2393名新冠肺炎住院患者和3289名对照个体。基于所有病例-对照人群的GWAS并未发现全局层面显著关联的位点。然而，基于年龄分层后，在年轻组(<65岁)病例-对照人群的GWAS中成功鉴定了一个新的易感基因区域5q35(标签SNP rs60200309)，该区域附近包含一个编码基因。基于组织和单细胞转录组测序数据的分析均显示，在外周血非经典单核细胞中rs60200309的风险等位A与基因的较低表达显著相关。免疫组化分析发现，在重症肺炎患者的肺组织中表达被抑制。在叙利亚仓鼠新冠病毒感染模型中显示，采用抑制剂CPYPP抑制的叙利亚仓鼠表现出更为严重的肺炎症状。这些结果提示，是与新冠病毒感染及新冠肺炎重症化相关的易感基因。

3.1.3 基于阿拉伯人群新冠肺炎的GWAS

Mira等[29]开展了基于阿拉伯人群的新冠肺炎GWAS。该研究招募了482名新冠肺炎住院患者和164名非住院的新冠肺炎患者。由于样本量较小，该研究未能发现全基因组层面显著关联的易感基因区域。但是，该研究发现了8个基因区域与新冠住院表型显著相关，包括13p14.11(包含基因)、5q13.3(基因)、11q14.2(基因)、2q22.1(基因)、2q24.3(基因)、14q22.3(基因)、18p11.31(基因)和13q33.1(基因)。

3.1.4 基于巴西人群新冠肺炎的GWAS

Alexandre等[30]开展了基于巴西人群的新冠肺炎GWAS。该研究招募了3533名新冠肺炎住院患者和1700名非住院的新冠肺炎患者。该研究验证了以往在欧洲人群中鉴定的与新冠肺炎重症化相关的易感区域3p21.31和21q22.11。此外，该研究新发现了位于1号染色体的基因区域与新冠住院表型显著相关。

3.2 多个人群共有或人群特异的新冠肺炎易感基因

通过上述基于欧美裔和非欧美裔人群的新冠相关表型的GWAS，研究人员鉴定了一系列新冠易感基因或区域。这些易感基因或区域有的在不同人群间共有，有的则具有人群特异性。例如，人群间共有的新冠易感基因包括和等，这些基因区域在全球主要人群(欧洲裔、非洲裔、美洲裔、东亚和南亚人群)中均与新冠肺炎显著相关[7,8,19]。人群特异的易感基因区域包括3p21.31、19p13.2和5q35等。例如，在欧洲裔、南亚裔和美洲裔等多个人群中3p21.31基因座与新冠肺炎显著相关[7,8,30]；然而，该基因座在东亚裔和非洲裔人群中则不存在多态性。同样，19p13.2基因座(基因)是欧洲裔人群的新冠肺炎易感基因区域[8]，但该区域在东亚裔人群中则不存在多态性。基于日本人群发现的与新冠重症肺炎相关的5q35基因座(基因)[19]，在欧洲裔人群中则不存在多态性。此外，在中国人群和阿拉伯人群中，均发现11q14.2基因座(基因)与新冠重症肺炎显著相关[16,29]；然而，该关联信号并未在欧洲裔人群中得到重现，提示可能存在人群特异性。

4 基于罕见遗传变异的新冠肺炎易感基因研究

上述新冠肺炎GWAS主要关注常见遗传变异(一般定义为次要等位频率>1%)。常见遗传变异常常无法解释复杂疾病的全部遗传度，这种现象被称为“缺失的遗传度”。寻找“缺失的遗传度”，是后全基因组关联研究时代关注的重要问题之一。其中，罕见遗传变异(一般定义为次要等位频率<1%)被认为可能解释部分“缺失的遗传度”[31]。因此，罕见遗传变异是否与新冠肺炎这一复杂疾病相关也是非常值得关注的科学问题。

2020年8月，荷兰奈梅亨拉德布大学医学中心的研究团队报道了2个家系4例新冠危重症病例[31]，这4例病例均为年龄小于35岁、无基础疾病的男性个体。通过全外显子组测序分析发现，这4例病例的X染色体均携带Toll样受体7()基因的功能丧失型罕见遗传变异。基因编码的TLR7蛋白是一种单链RNA病毒传感器，可识别冠状病毒，从而激活I型干扰素(IFN-I)通路。与其他家庭成员及其他对照个体相比，携带罕见遗传变异的患者的外周血中，IFN-I信号通路下游分子的转录水平显著下调。总之，该病例报告初步证明了罕见遗传变异可能与新冠重症肺炎密切相关。

英国洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova团队对来自多个种族的659名危重型新冠肺炎患者和534名无症状感染者进行了全外显子组或全基因组测序[20]。该研究重点关注了之前报道的与病毒感染相关的且调控IFN-I信号通路的13个候选基因，包括、和等。研究发现，23名(3.5%)重症患者携带上述基因的功能丧失型罕见变异。细胞学实验证实，这些变异将减弱成纤维细胞对新冠病毒的免疫力。该团队进一步开展了针对男性危重型新冠肺炎患者的全基因组测序或全外显子组测序研究[21]。研究发现，在1202名男性危重症患者中，有16名患者携带基因的危害性罕见变异，而331名男性无症状感染或轻症患者中则不携带此类变异。因此，基因的危害性罕见变异显著富集于男性危重症患者中。研究进一步发现，携带基因变异的患者外周血B细胞系和髓系细胞亚群对刺激无反应，该现象能够通过过表达野生型挽救。携带基因变异的患者外周血浆细胞样树突状细胞在新冠病毒感染后产生较低水平的I型干扰素。这些研究提示，缺陷可能导致男性患者更易发展为危重症新冠肺炎。

然而，上述研究并没有在全外显子组或全基因组层面系统开展罕见变异研究。为此，美国Regeneron遗传学中心的Manuel Ferreira团队开展了首项针对新冠肺炎的全外显子组水平的罕见变异研究[22]。该研究包含了来自五个人群(非洲、美洲、欧洲、东亚和南亚人群)的586,157名个体，其中包括20,952名新冠肺炎患者。该研究重点关注7种新冠表型(具体见文献[22]原文附表3)。最终，该研究共鉴定到8个基因与新冠的某一表型显著相关。其中，基因上的功能丧失型罕见变异和错义变异与新冠重症肺炎的发生风险显著相关。此外，基因上的超罕见变异(ultra-rare variant) rs769102632与新冠病毒感染显著相关，该基因编码一种锌指抗病毒蛋白，可抑制新冠病毒的复制。然而，rs769102632与新冠病毒感染的这一关联结果并没有在GenOMICC等计划中重复出来，仍然有待后续研究证实。

中国科学院北京基因组研究所金鑫团队联合多家单位分析了来自中国人群451名新冠肺炎患者(159名非重症患者和292名重症患者)的罕见变异[23]。该研究主要分析了可能有害错义变异(likely delete­rious missense mutation，LDM)和高置信度预测的功能丧失变异(high-confidence predicted loss-of-function mutation，HC-pLoF)与新冠肺炎的遗传相关性，遗憾的是，该研究未能发现与新冠重症肺炎显著相关的候选基因。

总之，上述研究提示，罕见遗传变异在新冠肺炎的发生发展中也发挥重要的作用。

5 新冠肺炎易感基因区域的精细定位研究

GWAS已成功发现了数以千计的与复杂疾病相关的易感SNP位点，然而，绝大部分SNP位于非编码区，因而无法直接定位其影响的易感基因，阻碍了复杂疾病机制的研究及遗传关联结果在临床防诊治措施研发中的应用[32,33]。此外，同一易感基因座内往往存在多个SNP，且相互之间具有较强的连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)，因此GWAS无法直接从中定位出真正的致病性SNP。精细定位研究的任务即是确定复杂疾病易感基因区域的致病性SNP，并进一步识别其影响的易感基因，最终解析致病性SNP和基因的生物学机制[34]。迄今为止，新冠重症肺炎的GWAS已发现了超过100个易感基因区域。其中，3p21.31区域在所有基于欧洲人群和南亚人群的研究中被重复出来，是最为显著的新冠肺炎易感基因区域。本文以3p21.31区域为例重点介绍其精细定位研究进展。

美国哈佛医学院的研究团队首次报道了针对3p21.31区域的精细定位研究[35]。该研究首先通过贝叶斯精细定位分析，将3p21.31区域的致病性SNP的范围缩小至22个SNP位点，这些SNP位于一个长约67.8 kb的基因组区域。进一步在THP-1 (单核细胞)和Jurkat(T淋巴细胞)中采用CRISPR/ Cas9基因编辑技术敲除该67.8 kb区域后发现，和基因表达被显著抑制，提示和可能是3p21.31区域的易感基因。进一步基于来源于免疫细胞的表观基因组数据，预测出6个SNP位点(rs34326463、rs76374459、rs73064425、rs13081482、rs35652899和rs35044562)位于T细胞特有的增强子区域，提示这6个SNP可能是该区域的致病性变异。

美国纽约基因组中心的研究团队近日也发布了该团队针对3p21.31区域的精细定位研究[36]。该研究采用CRISPR筛查[37]分析发现，3p21.31区域中的和基因在CRISPR筛查中有较高的排序，提示这两个基因可能是新冠重症肺炎的候选易感基因。进一步发现在特定的组织或细胞中，和的GWAS和eQTL信号存在共定位。此外，和在生物学功能上也可能与新冠重症肺炎密切相关。例如，能够与新冠病毒受体ACE2相互作用；能够调节肺组织中驻留记忆T(TRM)细胞的定位，并维持气道TRM细胞的细胞免疫功能。因此在对抗呼吸道病原体的侵袭和感染上发挥至关重要的作用。综上，该研究提示和是3p21.31区域的易感基因。

英国牛津大学的研究团队通过多组学整合分析和机器学习等方法[38]，鉴定到rs17713054可能是3p21.31区域的致病性变异。通过染色体构象捕获技术(chromosome conformation capture，3C)和基因表达分析发现，rs17713054位于增强子区域，其A等位能够导致转录因子CEBPB该增强子的结合能力增强，并由此通过远程调控上调基因的表达。以往报道LZTFL1能够通过Wnt通路调控上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[39,40]，而EMT过程是宿主响应病毒入侵的重要生物学过程。进一步采用空间转录组学技术分析新冠肺炎患者的肺组织，证实存在EMT信号。因此，3p21.31区域的致病性变异rs17713054可调控基因的表达，从而影响肺上皮细胞的EMT，最终影响新冠肺炎的严重程度。

6 结语与展望

新冠病毒感染机体后存在多阶段、多样化的临床转归，遗传因素在此过程中发挥着重要作用。基于全基因组关联研究，研究人员已成功定位了超过100个各类新冠表型的易感基因或区域。这些发现为新冠病毒感染以及重症肺炎发生发展的生物学机制提供了线索，也为新冠肺炎防诊治措施的研发提供了理论基础。然而，目前绝大部分的新冠全基因组关联研究主要基于欧洲人群或美洲人群开展。与基于欧美人群的研究相比，基于其他人群新冠肺炎的全基因组关联研究存在样本量较小、新冠表型单一的缺陷。因此，需开展更大规模的基于非欧美人群的各类新冠肺炎表型的全基因组关联研究，从而更全面地解析新冠肺炎的遗传易感基因图谱。

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[40] Wang LB, Guo JF, Wang QC, Zhou JC, Xu CP, Teng RY, Chen YX, Wei Q, Liu ZP. LZTFL1 suppresses gastric cancer cell migration and invasion through regulating nuclear translocation of beta-catenin., 2014; 140(12): 1997–2008.

Progresses on genetic susceptibility of COVID-19

Yuanfeng Li1,2, Tianzhun Wu3, Shunqi Chen2, Yuting Wang2, Tao Zeng4,5, Ruofan Li4,5, Gangqiao Zhou1,6

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection causes a broad clinical spectrum of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Genetic factors might influence susceptibility to the SARS-CoV-2 infection or disease severity. Genome-wide association studies (GWASs) have identified multiple susceptible genes related to COVID-19 phenotypes, providing the scientific basis for the COVID-19 prevention and treatment. In this review, we summarize the recent progresses of COVID-19 susceptible genes, including the GWASs on multiple phenotypes of COVID-19, GWASs of COVID-19 in multiple ethnic populations, GWASs of COVID-19 based on multiple types of genetic variations, and the fine-mapping of theregions surrounding the susceptible genes.

SARS-CoV-2; COVID-19; Susceptibility gene; Genome-wide association study

2023-08-07;

2023-09-21;

2023-10-12

广州实验室应急攻关项目(编号：EKPG21-19)，南京医科大学全球健康中心开放合作项目(编号：JX103SYL202200313)资助[Supported by the Emergency Key Program of Guangzhou Laboratory (No. EKPG21-19), and the Open Cooperation Project of Nanjing Medical University Global Health Center (No. JX103SYL202200313)]

李元丰，博士，副研究员，研究方向：医学遗传与基因组学。E-mail: liyf_snp@163.com

吴天准，硕士研究生，专业方向：临床医学。E-mail: wutianzhun@stu.gxmu.edu.cn

李元丰和吴天准并列第一作者。

周钢桥，博士，研究员，研究方向：医学遗传学与基因组学。E-mail: zhougq114@126.com

10.16288/j.yczz.23-215

(责任编委: 岑山)