普罗布考联合匹伐他汀治疗老年高血压合并脑梗死恢复期的临床疗效

黄攀登 董利平 郭美丹 刘杨杨 席晓霞 高云鹰 吴佳宏 崔玉环

河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000

随着人口老龄化进程加剧，老年性疾病的发病率明显升高，尤以老年高血压及脑梗死较多见，且老年高血压合并脑梗死的发病率极高。这些老年患者由于活动受限，往往生活无法自理，这不仅严重损害其生命质量，同时也给其家庭及社会也带来了巨大负担。因此如何有效防治老年高血压合并脑梗死具有重要的现实意义。血脂异常及血清氧化型低密度脂蛋白自身抗体（oxidized Low density lipoprotein autoantibodies，ox-LDL-Ab）、Klotho 蛋白、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等与老年高血压及脑梗死的发生密切相关［1-5］。匹伐他汀属于新型第三代他汀类药物，不仅能显著降血脂，还具有延缓动脉粥样硬化发生发展、改善内皮功能、抗氧化及抗炎等作用［6-8］。普罗布考是一种脂质抗氧化剂，具有抗动脉粥样硬化、抗脂质过氧化、调节血脂代谢和抗炎等作用［9-10］。但目前暂无有关普罗布考联合匹伐他汀对老年高血压合并脑梗死恢复期患者 血 脂 和 血 清ox-LDL-Ab、Klotho 蛋 白、MMP-9、hs-CRP水平影响的相关研究。本研究旨在探寻老年高血压合并脑梗死恢复期更为安全有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020-06—2021-06 河北北方学院附属第一医院收治的100 例老年高血压合并脑梗死恢复期患者为研究对象，男59例，女41例；年龄65～80（71.8±4.6）岁；高血压病程1～39（15.7±5.1）a；脑梗死发病时间15～90（46.3±12.6）d。观察组男29例，女21 例；年龄65～79（71.4±4.8）岁；高血压病程1～39（15.9±5.2）a；脑梗死发病时间15～90（46.5±12.7）d。对照组男30 例，女20 例；年龄65～80（72.1±4.3）岁；高血压病程1～37（15.4±4.9）a；脑梗死发病时间15～88（45.8±12.2）d。2 组基线资料相比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会同意，所有患者及家属均知情并签署知情同意书。

1.1.1 诊断标准：高血压诊断标准［11］：即血压持续或3 次以上非同日坐位收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg。脑梗死诊断标准参照中国卒中协会脑血管病临床管理指南标准执行［12］。

1.1.2 纳入标准：①满足高血压合并脑梗死诊断标准；②年龄65～80 岁；③脑梗死发病时间为15～90 d，病情稳定，既往无卒中史；④患者及其家属自愿签订知情同意书；⑤入组时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分≥5分。

1.1.3 排除标准：①继发性高血压；②对本研究涉及药物中任何成分过敏者；③合并重要脏器（如心、肺、肝、肾等）功能不全者；④患有严重血液系统疾病；⑤近期有急性感染性疾病史；⑥合并恶性肿瘤；⑦既往有脑外伤史。

1.2 治疗方法所有受试者均给予相同的生活方式调整（包括作息规律、清淡饮食、规律锻炼和戒烟限酒）、康复训练和二级预防（包括控制血压和血糖、抗凝及抗血小板）。对照组在此基础上口服匹伐他汀钙片（山东齐都药业，规格1 mg/片，产品批号 20200503）治疗，1片/次，1次/d，于每晚饭后服用。观察组在对照组基础上口服普罗布考片（承德颈复康药业，规格0.25 g/片，产品批号 20200407）治疗，0.25 g/次，2次/d，早晚餐时服用。连续治疗6个月后评价2组疗效。

1.3 疗效判定标准［13］病残程度0 级，NIHSS 评分减少≥90%为基本治愈；病残程度1～3 级，NIHSS 评分减少46%～89%为显著进步；NIHSS评分减少18%～45%为进步；NIHSS评分减少或增加均＜18%为“无变化”；NIHSS 评分增加≥18%为“恶化”。总有效率=（基本痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%。

1.4 观察指标（1）12项世界卫生组织生存质量老年模块量表简表（World Health Organization quality of life scale for older persons-12，WHOQOL-OLD-12）［14］：该测评工具涵盖6 个领域（12 个条目）的内容，即感觉能力、死亡、社会参与、亲密、过去/现在和将来的活动、自主，每个领域有2 个条目，每个条目计1～5 分，将各条目的分值相加即为WHOQOL-OLD-12 评分，并将其转化成0～100分制，得分越高则被调查者生存质量越高。（2）NIHSS［15］：该量表是全面、综合评估受试者神经功能缺损状况的专用工具，总分范围为0～42分，包含意识水平、凝视、构音障碍、肢体运动等多个方面，评分越高表示神经功能缺损越严重。（3）治疗前及治疗6 个月后各采1 次受试者空腹肘静脉血12 mL，于3 000 r/min（半径10 cm）转速下离心10 min后留取上清液，并冻存于—40 ℃冰箱中备用。选用日本日立公司产的BM717型全自动生化仪及酶比色法（试剂盒均购自浙江福康生物）测定血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低、高密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C；high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。采用奥地利Tecan 公司产的Sunrise 型酶标仪及酶联免疫法检测血清ox-LDL-Ab、Klotho 蛋白及MMP-9水平，试剂盒分别购自深圳炬英生物、美国Ever systems biology laboratory inc 和上海森雄生物。使用日本OLYMPUS公司产的AU2700型全自动生化分析仪及免疫散射比浊法（试剂盒均购自北京康恩润业生物）测定血清hs-CRP 水平。以上指标检测均按各自说明书执行。

1.5 不良反应观察并比较2 组药物反应（包括瘙痒、倦怠感、胃肠道不适等）发生情况。

1.6 统计学分析使用统计软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料以率（%）表示，行χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内及组间两两相比分别行配对样本t检验和独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者临床疗效比较观察组总有效率（88.0%）显著高于对照组（72.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 2 组WHOQOL-OLD-12、NIHSS 评分比较2组患者治疗后WHOQOL-OLD-12评分均显著高于本组治疗前（P＜0.05），NIHSS 评分则均显著下降（P＜0.05）。且治疗后，观察组对WHOQOL-OLD-12 评分的提高作用及对NIHSS评分的降低作用均较同期对照组更显著（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者WHOQOL-OLD-12、NIHSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of WHOQOL-OLD-12 and NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2组患者WHOQOL-OLD-12、NIHSS评分比较 （分，±s）Table 2 Comparison of WHOQOL-OLD-12 and NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值n 50 50 WHOQOL-OLD-12评分治疗前65.42±12.61 63.29±13.20 0.825 0.411治疗后77.85±13.06*#70.57±15.38*2.551 0.012 t值4.841 2.540 P值＜0.001 0.013 NIHSS评分治疗前12.37±3.15 11.89±2.92 0.790 0.431治疗后5.18±1.53*#6.26±1.84*3.191 0.002 t值14.518 11.535 P值＜0.001＜0.001

2.3 2 组患者血脂水平比较2 组患者治疗后血清TC、TG、LDL-C 浓度均较本组治疗前显著降低（P＜0.05），血清HDL-C 含量则均显著上升（P＜0.05）。且治疗后，观察组比对照组对血清TC、TG、LDL-C 水平的降低作用及对血清HDL-C水平的提高作用更显著（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者血脂水平比较 （mmol/L，±s）Table 3 Comparison of blood lipid levels between the two groups （mmol/L，±s）

表3 2组患者血脂水平比较 （mmol/L，±s）Table 3 Comparison of blood lipid levels between the two groups （mmol/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值n 治疗后1.38±0.23*#1.25±0.29*2.483 0.015 50 50 TC治疗前5.63±0.92 5.52±0.87 0.614 0.540治疗后4.58±0.68*#4.94±0.75*2.514 0.013 TG治疗前1.93±0.52 2.04±0.57 1.008 0.316治疗后1.41±0.33*#1.67±0.42*3.442 0.001 LDL-C治疗前4.16±0.54 3.97±0.63 1.619 0.109治疗后3.27±0.43*#3.52±0.56*2.504 0.014 HDL-C治疗前1.07±0.21 1.13±0.24 1.330 0.186

2.4 2组患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比较与本组治疗前对比，2组患者治疗后血清ox-LDL-Ab、MMP-9及hs-CRP水平均显著下降（P＜0.05），血清Klotho 蛋白水显著升高（P＜0.05）。且治疗后观察组血清ox-LDL-Ab、MMP-9及hs-CRP水平均显著低于同期对照组（P＜0.05），血清Klotho蛋白水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL-Ab，Klotho protein, MMP-9 and hs-CRP levels between the two groups （±s）

表4 2组患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL-Ab，Klotho protein, MMP-9 and hs-CRP levels between the two groups （±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组t值P值n 治疗后1.26±0.33*#1.73±0.45*5.956＜0.001 50 50 ox-LDL-Ab/（U/L）治疗前50.45±13.82 52.16±14.30 0.608 0.545治疗后39.87±9.31*#44.93±10.22*2.588 0.011 Klotho蛋白/（ng/L）治疗前343.68±35.07 346.72±33.69 0.442 0.659治疗后428.66±32.75*#399.85±36.47*4.156＜0.001 MMP-9/（μg/L）治疗前238.32±41.27 234.96±40.35 0.412 0.681治疗后172.25±29.43*#193.67±32.64*3.446 0.001 hs-CRP/（mg/L）治疗前3.59±1.25 3.47±1.21 0.488 0.627

2.5 2组患者不良反应比较对照组有腹痛、瘙痒、倦怠感各1例；观察组出现腹泻、腹痛各2例，倦怠感1例。观察组不良反应率（10.0%）与对照组（6.0%）相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

脑血管病已成为中国居民死亡和成人残疾的首要原因，以脑梗死最为常见，占脑血管病的69.6%～70.8%［16］。目前国内人口老龄化加剧，而脑梗死在老年人群中具有极高的发病率。高血压是脑梗死的首要危险因素，而脑梗死又是老年高血压患者最常见的伴发疾病。此外，老年高血压不仅常伴有血脂异常，同时血脂异常者亦常伴有高血压，两者相互作用，从而促进脑梗死的发生。既往研究发现，血脂异常可能通过影响钙离子跨膜转运、损伤血管内皮细胞功能、损害肾脏微血管等多重途径参与高血压的发生，因此调脂治疗有助于血压的控制，进而对脑梗死的防治起到积极作用［17-20］。他汀类降脂药除具有良好的调脂作用外，在心脑血管疾病（包括脂代谢异常、高血压等）患者中早期使用可有效抑制血管内皮炎症反应，保护血管内皮功能，稳定粥样斑块，具有抗炎、抗血栓和抗动脉粥样硬化等作用。研究显示老年人及高血压、脑血管病患者可从他汀治疗中获益［21-24］。匹伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要是通过竞争性抑制胆固醇合成过程中所必须的限速酶——HMG-CoA 还原酶，来减少肝脏内胆固醇的合成，从而使血中TC水平降低；同时可上调肝脏内LDL受体的表达，使血中LDL的分解代谢加速，因此血中LDL-C浓度下降；另外还可抑制极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成，从而使血中TG含量下降。除此之外，匹伐他汀还具有改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化应激、调节免疫、稳定斑块等多效性作用，在临床中已广泛应用。

普罗布考既是降脂药又是抗氧化药物，可通过与HMG-CoA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性，来阻碍胆固醇的合成；还能通过增加肝细胞表面LDL 受体活性及数量（即受体途径）、掺入LDL 颗粒核心中（即非受体途径）2种途径促进LDL的清除，从而使血中TC 和LDL-C 浓度降低。不过本品的强效抗脂质过氧化作用较其调脂作用更重要，普罗布考可抑制自由基介导的炎症和致动脉粥样硬化因子、致炎因子的基因表达，改善血管内皮舒张功能，减少氧化型低密度脂蛋白在巨噬细胞的积累，从而抑制泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成，这是本品抗动脉粥样硬化的主要机制。本研究显示，单用匹伐他汀治疗组及普罗布考+匹伐他汀联合治疗组均能显著促进老年高血压合并脑梗死恢复期患者神经功能及生存质量的改善，但联合用药组的改善更显著，且其总体疗效更突出，2 组患者不良反应均少而轻微，提示普罗布考联合匹伐他汀治疗老年高血压合并脑梗死恢复期的整体疗效显著优于单用匹伐他汀治疗，且安全可靠，故该联合治疗方案有望替代单用匹伐他汀治疗而成为老年高血压合并脑梗死恢复期患者临床治疗的更好选择。

血脂代谢紊乱、过度氧化应激和炎症免疫反应及血清Klotho蛋白水平降低等均是脑梗死发病的重要条件［25-29］。因此，尽可能纠正血脂异常，减轻氧化应激损伤和炎症反应，上调血中Klotho 蛋白表达对改善老年高血压合并脑梗死恢复期患者预后意义重大。ox-LDL 是动脉粥样硬化的重要促发因素，该氧化产物具有抗原性，可刺激机体产生ox-LDL-Ab。Klotho 蛋白是一种抗衰老蛋白，在抗细胞凋亡、保护血管内皮功能及抵抗炎症反应和氧化应激等方面具有重要作用［30］。老年高血压和脑梗死患者体内Klotho蛋白水平均显著下降，究其原因可能是与其体内炎症反应及氧化应激水平升高，所产生的高水平炎症因子（如肿瘤坏死因子-α等）和活性氧能通过核转录因子κB抑制Klotho基因表达有关。MMP-9是一种主要由巨噬细胞和中性粒细胞合成与分泌的炎症介质，可降解血管内皮细胞基底膜，促使斑块纤维帽中胶原分解，导致斑块稳定性降低及血栓形成，进而极易引发急性脑梗死。hs-CRP作为动脉粥样硬化的危险因子和机体非特异性炎症标志物，其血中水平与粥样硬化斑块的严重程度及斑块活动相关，并能有效反映老年高血压合并脑梗死恢复期患者体内炎症反应状况。本研究显示治疗后观察组血脂水平改善、血清ox-LDL-Ab、MMP-9、hs-CRP水平降低及对血清Klotho 蛋白水平的升高作用均较对照组显著，说明普罗布考联合匹伐他汀在纠正老年高血压合并脑梗死恢复期患者血脂紊乱、拮抗体内氧化应激反应、抑制机体炎症反应及增加血中Klotho蛋白表达水平上具有协同作用。

普罗布考联合匹伐他汀可显著改善老年高血压合并脑梗死恢复期患者的神经功能及生存质量，并进一步纠正血脂异常及下调血清ox-LDL-Ab、MMP-9、hs-CRP的表达水平，上调血清Klotho蛋白的表达水平，临床疗效确切。