SGLT-2抑制剂恩格列净在心力衰竭中的应用研究进展*

汤吉超 宋小刚 陈永清

心力衰竭（heart failure，HF）是一种由心脏器质性和/或功能性异常所导致的一系列临床综合征，同时合并利钠肽水平升高和/或心源性肺淤血/体循环淤血等客观证据[1]。HF 是各种心血管疾病发生发展的最终阶段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特点。我国最新流行病调查数据显示，HF患病率在年龄≥35 岁人群中为1.3%（约1 370 万人）[2]，已成为重要的公共卫生问题，严重影响着我国居民健康[3]。尽管近年来抗HF 药物不断更新，但是，目前HF 仍然无法治愈，且因HF 恶化而导致的死亡率和住院率仍然较高[4]，因此迫切需要寻找新的治疗靶点以改善HF 患者预后。随着新的靶点药物临床试验的不断研究进展，治疗HF 的药物从传统血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的“金三角”时代到ACEI/ARB/ARNI、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT-2 抑制剂治疗的“四驾马车”时代。大量研究发现，恩格列净作为SGLT-2 抑制剂，不仅可以有效控制2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平，而且还可以降低心血管事件发生率和HF 的住院率[5]。本文就恩格列净在心力衰竭治疗中的作用机制、临床应用进行综述，旨在为恩格列净在心力衰竭患者中的临床应用提供理论依据。

1 恩格列净的作用机制

1.1 恩格列净在糖尿病治疗中的作用机制

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是一系列蛋白的统称，具有多种亚型（SGLT-1、SGLT-2、SGLT-4、SGLT-5、SGLT-6）， 其 中SGLT-1 和SGLT-2 最为重要。SGLT-1 主要在小肠刷状缘和肾近曲小管S3 段表达，重吸收肾小球滤过液中10%的葡萄糖；SGLT-2 主要在肾近曲小管S1 段表达，重吸收肾小球滤过液中90%的葡萄糖[6]。肾脏每天通过SGLT-2 蛋白重吸收葡萄糖＞179 g，排出葡萄糖＜0.5 g，从而有助于维持血糖水平正常[7]。恩格列净作为一种高选择性SGLT-2 抑制剂，不依赖胰岛素的独特降糖途径，主要通过选择性抑制肾脏近曲小管SGLT-2 来降低肾脏对葡萄糖、钠的重吸收，从而降低肾糖阈，促进尿葡萄糖、尿钠排泄，从而引起糖尿、钠尿和渗透性利尿，最终达到降糖对的目的[8]。

1.2 恩格列净在HF 治疗中的作用机制

EMPA-HEART Cardiolink-6 研究是探索SGLT-2抑制剂在心血管保护作用机制研究中的重大突破，文献[9]使用心脏磁共振影像技术观察口服10 mg恩格列净治疗糖尿病合并冠心病患者6 个月后心脏结构和功能的影响，为SGLT-2 抑制剂治疗糖尿病患者心血管保护作用机制的研究提供了强有力的支持，同时促进恩格列净在HF 治疗中的作用机制的研究。SGLT-2 抑制剂治疗HF 主要是通过抑制肾脏中SGLT-2 促进葡萄糖和钠排泄，发挥渗透性利尿作用，从而减少有效循环血量，降低心脏前负荷、后负荷，改善血流动力学纠正心力衰竭[10]。研究表明，过量氧化应激会通过促进心肌细胞凋亡和重塑，进而诱发心力衰竭的发生[11-12]。然而有研究表明，恩格列净可能通过改善线粒体功能[13-14]、抑制内皮细胞线粒体活性氧产生[15]、降低心肌细胞中促炎细胞因子[16]等途径减轻心肌细胞的氧化应激，进而对心力衰竭患者发挥心脏保护作用。最新研究发现，恩格列净除了抗氧化应激机制外，还通过一些可能的其他新型机制发挥治疗HF 的心脏保护作用，例如：增加酮体的产生为衰竭的心脏提供能量来源[17]；抑制内质网应激发挥强大的心脏保护作用[18]；抑制钠氢交换蛋白1（sodium hydrogen exchange protein-1，NHE1）介导的各种下游效应器减少心肌细胞的损伤[19]；通过上调SGLT-1 的表达，促进 Akt 的磷酸化，抵抗心肌细胞凋亡，减轻心肌损伤并改善心室重构及心功能[20]；通过抑制血管紧张素Ⅱ、MMP-2、MMP-9，改善心室重构等[21]。一项评估SGLT-2 抑制剂对T2DM 和/或HF 患者心脏重构影响的随机对照试验研究中，SGLT-2 抑制剂治疗可显著逆转心脏重构，改善左室收缩、舒张功能，改善左室质量、容积，特别是在服用恩格列净的HF 患者中作用尤为显著[22]，此试验也进一步说明逆转心脏重构可能是SGLT-2 抑制剂治疗HF 的良好临床效果的机制之一。

2 恩格列净的应用

2.1 恩格列净在糖尿病合并HF 患者中的应用

HF 和T2DM 互为独立危险因素，HF 患者中T2DM 患病率为10%～23%，T2DM 患者中HF 患病率为40%～50%[23]。2015 年欧洲糖尿病研究协会年会上公布的EMPA-REG OUTCOME 研究，共入组7 020 例伴有心血管疾病（CVD）的T2DM 患者，在原有降糖治疗的基础上随机接受恩格列净（10 mg/d 或25 mg/d）或安慰剂治疗，中位观察时间3.1 年，恩格列净组因HF 住院风险较安慰剂组降低35%，因心血管死亡风险降低38%，全因死亡风险降低32%[24]。该研究表明，恩格列净在降低因HF 住院率、心血管死亡率方面发挥着巨大作用。在EMPAREG OUTCOME 试验的进一步研究中得出，恩格列净可以降低T2DM 患者合并HF 的发生率、再住院率、病死率及缩短住院时间[25]。另一项研究评估了EMPA-REG OUTCOME 试验中根据基线时的心衰状态患者使用恩格列净的早期获益-风险情况，结果表明恩格列净对伴有或不伴有心衰的T2DM 患者的临床、代谢和心衰结果能够早期获益，在开始治疗的12 周内明显显现出来，并在恩格列净治疗第1 年中没有发现不良安全问题[26]。在EMPA-HEART Cardiolink-6 研究中，通过观察恩格列净（口服10 mg）治疗T2DM 合并冠心病患者6 个月后心脏结构和功能的影响，观察发现恩格列净在降糖的同时，能够延缓和逆转心脏重构[9]。在一项随机、双盲、对照RECEDE-CHF 试验中，评估了T2DM 合并HF 的患者在常规服用利尿剂的基础上，随机接受恩格列净25 mg/d 或安慰剂治疗，最终研究发现恩格列净组24 h 尿量显著增加，而尿钠含量无增加[27]。以上研究均相互证实了恩格列净可在治疗糖尿病的同时，可能对合并HF 的患者有着较好的疗效。《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中Ⅰ级推荐恩格列净用于T2DM 合并射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，以降低HF 住院和心血管死亡风险。

2.2 恩格列净在HF 患者中的应用

近年来有大量的研究表明，恩格列净在伴有/不伴有糖尿病的HF 患者中展现出明显的作用效果。DAPA-HF 研究是SGLT-2 抑制剂在HF 治疗领域的第一次革命性突破，文献[28]共入组4 744 例伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，与安慰剂相比，达格列净作为SGLT-2 抑制剂能显著降低心血管原因所致的HF 恶化或死亡风险。EMPEROR-Reduced 研究主要通过评估恩格列净对伴或不伴糖尿病的慢性HFrEF 患者的治疗效果，文献[29]共纳入3 730 例患者，随机给予恩格列净10 mg 或安慰剂治疗16 个月后，恩格列净组与安慰剂相比，恩格列净可显著降低HF 住院率、心血管死亡的复合终点事件，且与DAPA-HF 研究中的达格列净一样，与HF 患者中糖尿病状态无关。一项关于对EMPEROR-Reduced 临床试验亚组分析的研究，表明恩格列净能显著改善慢性HF 的心血管和肾脏预后，且与基线糖尿病状态无关[30]。《2021 ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》首次推荐恩格列净用于治疗慢性HFrEF 的患者，并作为Ⅰ类推荐，以降低HF 住院和心血管死亡的风险[31]。

临床上对射血分数保留心力衰竭（heart failure with a preserved ejection fraction，HFpEF） 规 范 的治疗方法尚无定论[32]。近期发表的EMPERORPreserved 试验中，无论是否合并糖尿病与安慰剂组相比，恩格列净显著降低了HFpEF 患者心血管死亡、因心力衰竭住院风险[33]。在这项随机、双盲试验中，5 988 例HFpEF 患者随机接受恩格列净或安慰剂治疗，主要重点是HFpEF 患者因心衰发生心血管死亡或住院的综合风险，结果显示在中位数26.2 个月的时间里，恩格列净患者中有13.8%发生了主要转归事件，安慰剂组中有17.1%发生了主要转归事件[风险比：0.79，95%CI（0.69，0.90），P＜0.001][33]。恩格列净在糖尿病患者或非糖尿病患者中的效果似乎一致。另一项研究表明，恩格列净对早期、持续降低大量住院和门诊HFpEF 患者心力衰竭恶化事件的风险及严重程度有着重要意义[34]。文献[35]评估了恩格列净对HFpEF 患者整体健康状况的影响，分别在12 周、32 周和52 周时用堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）测量健康相关生活质量（HRQoL），研究表明恩格列净可以较早且显著改善HFpEF 患者的健康相关生活质量，并持续至少1 年。一份基于2018 年澳大利亚心力衰竭指南发布以来报告的研究共识声明中，为HF 的药物治疗提供了新的建议，强烈建议在HFpEF 患者中应考虑使用恩格列净，以降低心血管疾病死亡率或因心力衰竭住院率（证据质量适中）[36]。

大量的研究表明恩格列净可以降低慢性HF 患者的心血管死亡或住院风险，但其对关于急性心力衰竭患者的安全性和临床疗效的研究较少。在一项随机、双盲、多中心初步研究中，纳入80 例伴有和不伴有糖尿病的急性心衰患者，分别接受恩格列净10 mg/d 或安慰剂治疗30 d，与安慰剂相比，恩格列净降低了HF 恶化、HF 再住院或60 d 内死亡的复合终点事件，且安全性、耐受性良好[37]。在一项多国、双盲、随机的EMPULSE 试验中，共入组530 例急心力衰竭住院患者，随机接受恩格列净10 mg/d 或安慰剂治疗90 d。与安慰剂相比，严重不良事件：恩格列净治疗组32.3%，安慰剂治疗组43.6%[38]。结果表明，在急性心力衰竭住院患者中常规使用恩格列净治疗，临床获益较多，且安全性、耐受性良好。文献[39]通过使用堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ），将急性心力衰竭住院患者分为观察组（服用恩格列净10 mg/d）和安慰剂组，分别在15、30、90 d 评估两组的KCCQ，观察到两组评分的差异早在第15 天就出现，并持续到90 d，最终研究表明在所有急性心力衰竭住院患者中，无论基线时症状损害的程度如何，使用恩格列净都产生了临床效益，并改善了急性心力衰竭患者的临床症状和生活质量。以上临床试验的研究表明急性心力衰竭患者同样可以从恩格列净治疗中获益。

综上所述，恩格列净作为SGLT-2 抑制剂不仅能够有效控制血糖水平，还在治疗HF 方面发挥着显著的心血管保护作用，为HF 的治疗提供了新的治疗靶点。但是，许多详细的病理生理机制仍不十分清楚，仍然需要更多的基础研究去阐明其详细机制。随着国内外HF 治疗的不断发展，仍然需要更多大规模、前瞻性的临床研究进一步明确恩格列净在各种类型的HF 中临床价值，以期为其在各种类型HF 患者中的临床应用提供充分的理论依据。