抗体偶联药物治疗膀胱癌的研究进展

蒋 燕,张春霖 综述,苟 欣,邓远忠审校

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤之一,具有易复发、进展快等特点。全球范围内每年新增膀胱癌患者超过50万例,发病率位居所有恶性肿瘤第11位、男性恶性肿瘤第4位,病死率位居所有肿瘤的第13位、男性恶性肿瘤第9位。在我国,膀胱癌是泌尿生殖系统发病率最高的恶性肿瘤,近年来,呈逐年上升趋势[1-2]。其中25%的患者就诊时已发生肌层浸润或远处转移。手术联合放化疗及靶向免疫治疗是目前膀胱癌主流的治疗方案,但现有的药物治疗多存在反应率较低及耐药问题,导致患者获益有限[3]。根治性膀胱全切术后5年仍有40%左右的患者会出现局部复发或远处转移,总生存期(OS)仅为14～15个月[4]。此外,膀胱癌作为高度异质性的疾病,不同患者可呈现出不同的肿瘤特性,从而对相同的治疗方法表现出不同的反应特征。随着基因组和蛋白组学的不断发展,癌症精准医疗进入快速发展阶段,近年来,不断有靶向肿瘤特异性蛋白的精准治疗手段问世,并逐渐用于临床治疗[5]。

抗体偶联药物(ADC)是一种利用单克隆抗体的特异性,通过识别癌细胞靶抗原,传递细胞毒性药物的新型治疗手段[6]。其不仅可实现药物精准传递,将正常组织的毒性最小化,而且可扩大治疗窗口,增强药代动力学和药效学特性[7-8]。ADC的研究可追溯至20世纪90年代,TRAIL等[9]发现,单克隆抗体BR96和阿霉素的偶联物(BR96-DOX)可引起无胸腺小鼠皮下生长的异种移植人肺癌、乳腺癌和结肠癌的完全消退和治愈。ADC进入循环后,其抗体部分将与相应的肿瘤细胞膜上的抗原结合并导致ADC和抗原复合物内化。内化后溶酶体介导ADC和抗原复合物降解,抗体连接的细胞毒性药物被释放至靶标,引起DNA 链断裂或微管破坏,最终导致细胞凋亡和死亡[7,10]。

ADC是一种前景广阔的晚期膀胱癌治疗方法,目前,获批用于局部晚期或转移性膀胱癌的ADC药物有Sacituzumab Govitecan(SG)和Enfortumab vedotin(EV)。2023年具有我国自主知识产权的Disitamab Vedotin(RC48-ADC)也获批用于晚期膀胱癌的后线治疗。现针对这几种ADC药物在膀胱癌治疗中的现状和前景进行总结和展望如下[8,11-12]。

1 SG

肿瘤相关钙信号传感器2(TROP-2)又称为人滋养层细胞表面标志物,也称为肿瘤相关钙信号传感器,是一种在尿路上皮癌细胞表面高表达的跨膜糖蛋白,是疾病预后不良的标志物[13-14]。SG是由抗Trop-2人源化单克隆抗体与拓扑异构酶抑制剂伊立替康活性代谢物SN-38形成的偶联物[15]。在一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中,45例既往接受铂类和免疫检查点抑制剂治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者在第1、8天接受SG治疗,每21天为1个周期,直至疾病进展或出现不可耐受。结果显示,客观缓解率达28.9%,OS为16.8个月。主要不良事件为3级以上中性粒细胞减少症、贫血、腹泻和发热性中性粒细胞减少症[16]。这一研究结果继续推动了TAGAWA 等[17]进行的TROPHY-U-01试验的开展,其队列1纳入了铂类化疗和免疫检测点抑制剂后进展的局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌患者,在21天周期的第1、8天接受SG治疗;其主要观察点为整体反应率(ORR),次要观察点为无进展生存期(PFS)、OS、缓解持续时间和安全性,中位随访时间为9.1个月,结果显示,ORR为 27%,77%的患者实现了可测量的病灶缩小;中位缓解持续时间为7.2个月,中位PFS、OS分别为5.4 、10.9个月;3级以上治疗相关的主要不良事件有中性粒细胞减少症、贫血、腹泻和发热性中性粒细胞减少症;TROPHY-U-01研究的其他队列也将继续揭示SG对接受过不同初始治疗的转移性尿路上皮癌患者的疗效和安全性,其队列2入组患者为铂类不耐受的转移性尿路上皮癌经过免疫检查点抑制剂治疗后进展,接受SG的单药治疗;队列3入组患者为铂类化疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌,未使用过免疫检查点抑制剂,接受SG与派姆单抗联合治疗;队列4、5入组患者为未经铂类化疗的局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌,评估SG联合顺铂的疗效,其中队列5中的患者同时接受阿瓦鲁单抗治疗。KAPOOR等[18]报道了2022年队列3的中期研究结果,随访5.8个月ORR为34%,中位PFS为5.5个月,中位OS未达到;63%的患者出现肿瘤缩小;最常见的不良事件是腹泻、恶心、贫血、中性粒细胞减少等。TROPiCS-04试验旨在探索SG在铂类和检查点抑制剂治疗后进展的转移性或局部晚期不可切除尿路上皮癌的疗效。这是一项全球、多中心、开放标签、随机对照研究,其仍在进展中。此外,PURE-01研究发现,在肌肉浸润性膀胱癌的新辅助治疗中给予派姆单抗的单药治疗,病理完全缓解率为42%[19]。SG单药或联合其他药物在肌肉浸润性膀胱癌的新辅助治疗中是否也具有相同作用?在2021年ASCO GU上Andrea Necchi介绍了SURE研究的设计,旨在评估新辅助治疗中SG作为单药(SURE-01)或联合派姆单抗(SURE-02)在根治性膀胱切除术中的作用,主要观察终点为病理完全缓解率的比例,次要观察终点为评估可测量病灶的变化等[20]。

2 EV

黏连蛋白-4是一种跨膜黏附分子,在大多数尿路上皮癌中均有表达。EV是一种与单甲基澳瑞他汀E偶联的抗黏连蛋白-4单克隆抗体。EV-101 1期研究中入组155例铂类和(或)免疫检测点抑制剂治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者,主要观察终点为药物的安全性、耐受性和药代动力学,次要观察终点为药物的疗效,结果显示,中位反应时间为7.4 个月,中位OS为12.3 个月,PFS为5.4 个月[21]。 EV-201入组条件与1期试验相同,结果显示,ORR为44%,中位反应时间为1.8个月,中位DOR为7.6个月,OS、PFS分别为11.7、5.8 个月[22]。这些良好的数据推进了在全球范围进行3 期研究(EV-301)。EV-301 是一项开放的随机对照研究,入组患者为铂类化疗或免疫检查点抑制剂治疗进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。随机以1∶1的比例分为2组,EV组在每28天周期的第 1、8、15天接受EV治疗;化疗组在每21天周期的第1天接受多西他赛或紫杉醇或长春氟宁治疗,结果显示,中位OS 分别为12.88、8.97个月,中位PFS分别为5.55、3.71个月,ORR分别为40.6%、17.9%,EV组患者完全缓解率为4.9%[23]。基于以上研究结果,EV获美国食品药品监督管理局优先批准用于治疗铂类化疗或程序性死亡受体-1 /抑制剂治疗后进展的转移性尿路上皮癌。

EV-103是一项多队列、开放1/2 期研究。其评估了EV单药或与其他抗癌药物联合作为转移性尿路上皮癌的一、二线治疗的疗效。EV-103队列 A入组患者为铂类不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌,21 d为1个周期给药,第 1、8天接受EV治疗,第1天接受派姆单抗治疗,主要观察终点为安全性,次要观察终点为客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间 、PFS和OS,随访24.9个月中位PFS为12.3个月,中位生存期 26.1个月,2 年生存率为56.3%[24]。

EV-103队列H针对拟行根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术而又无法耐受铂类新辅助化疗的肌肉浸润性膀胱癌患者22例,术前接受3个周期的EV新辅助治疗,主要观察终点为病理完全缓解率,次要观察终点包括病理降期率和安全性,结果显示,22例患者中19例患者完成了3个周期的EV治疗,21例患者接受了根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术,病理完全缓解率为36.4%,病理降期率为50.0%[18]。

EV-103队列 L评估了EV单药用于铂类不耐受的肌层浸润性膀胱癌患者围手术期的疗效,入组条件包括以前未接受过肌层浸润性膀胱癌治疗、体力状况评分0～2分、肌酐清除率大于或等于30 mL/min、拟接受根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术等,患者接受3个周期的新辅助EV治疗后进行根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术,术后8周开始接受6个周期的EV治疗,主要观察终点为病理完全缓解率,次要观察终点包括无事件生存和无病生存、病理降期率、OS、安全性和耐受性[18]。尽管含顺铂的化疗被各大指南推荐为局部晚期和转移性尿路上皮癌的一线治疗,但在实际的临床工作中有较多患者因肾功能不全等原因而无法完成。因此,迫切需要寻找既有疗效,患者又能耐受的其他一线治疗方案。作为二线和后线治疗EV和派姆单抗分别显示明显的生存获益。临床前研究表明,EV可诱导免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫力。因此,EV 联合免疫检查点抑制剂可能会有协同效应。EV-103队列K旨在回答这个问题,入组患者为以前未接受过系统治疗而且铂类不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌,EV单药治疗组在每4周治疗周期的第1、8天接受EV治疗,EV联合派姆单抗治疗组则在单药组的基础上每3周的第1天接受派姆单抗治疗,主要观察终点为客观缓解率,次要观察终点包括缓解持续时间和安全性。入组149例患者中76例接受了EV联合派姆单抗,73例接受了 EV单药治疗,结果显示,接受联合治疗患者客观缓解率为64.5%,中位缓解持续时间尚未达到,EV单药治疗患者客观缓解率为45.2%,中位缓解持续时间为13.2个月,联合治疗组中97.1%的患者肿瘤体积减少,尽管OS的数据不成熟,但从初步分析结果可见,接受联合治疗患者的中位PFS好于EV单药治疗[18]。

3期临床研究EV-302比较了EV联合免疫检查点抑制剂作为一线治疗与铂类化疗在局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效,与EV-103队列K不同,EV-302的入组条件中包含了耐受铂类的患者,以1∶1的比例随机接受 EV联合派姆单抗治疗和GC化疗,EV联合派姆单抗组在第1、8天接受 EV治疗,第1天接受派姆单抗治疗;GC化疗组在每个治疗周期第1天接受顺铂治疗,第1、8天接受吉西他滨治疗,主要观察终点为OS和PFS,次要观察终点为客观缓解率、缓解持续时间和疾病控制率等,此项研究目前正在全球范围招募患者。

3 RC48-ADC

RC48-ADC是一种针对人表皮生长因子受体-2(HER2)的单克隆抗体与甲基澳瑞他汀E偶联物。临床前研究发现,RC48对许多具有HER2表达的肿瘤细胞系和动物模型均具有很强的抗肿瘤作用。在1期临床试验中对HER2过表达[免疫组织化学(IHC)2+或3+]晚期膀胱癌显示出明显的抗肿瘤活性,客观缓解率为50%,疾病控制率为100%[25]。基于这些发现,2期临床研究(RC48-C005)入组了43例一线治疗后进展、HER2过表达的转移性尿路上皮癌患者,随访20.3个月后客观缓解率为51.2%,疾病控制率为90.7%,中位PFS、生存期分别为6.9、13.9个月[26]。基于以上结果,RC48-ADC被美国食品药品监督管理局认定为突破性疗法,用于铂类化疗后进展且HER2过表达的LA/转移性尿路上皮癌的二线治疗。

近期一项用于评估RC48-ADC在表达HER2的局部晚期/转移性尿路上皮癌中的疗效的研究——RC48G001(NCT04879329)正在注册,这是一项2期、多队列、开放标签、多中心研究,其根据HER2表达情况分成2个队列,即队列A(IHC3+/IHC2+和原位杂交+)和队列B(IHC2+和原位杂交-/IHC1+)。其他入组条件要求包括具有可测量病灶和1或2线接受过含铂化疗,患者将接受RC48-ADC或RC48-ADC联合派姆单抗治疗,主要观察终点为客观反应率,次要观察终点包括研究者评估的客观反应率、反应持续时间、PFS、疾病控制率、OS、安全性等,通过观察这些指标将进一步明确RC48-ADC的疗效,为指导临床用药提供依据。

4 小 结

近年来,ADC为晚期膀胱癌的精准治疗提供了一种新的途径。从已获批的SG、EV、RC48-ADC 3种药物的各项临床试验表明,ADC在局部晚期或转移性尿路上皮癌的后线治疗中均产生了获益,延长了患者的生存期。ADC联合免疫治疗、ADC在肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗的研究目前正在进行。随着ADC临床应用的逐渐增加,需重视药物不良事件的发现和管理。