异基因造血干细胞移植临床输血专家共识

异基因造血干细胞移植临床输血专家共识起草专家组

异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是多种恶性血液病、部分非恶性血液病、先天性遗传病、先天性免疫缺陷病以及自身免疫性疾病等最有效的治疗方法[1-3]。Allo-HSCT患者本身都有一定程度造血功能异常，经过大剂量化疗药物或放化疗的预处理后，造血功能和免疫功能被摧毁，骨髓衰竭期患者常常出现贫血、血小板减少、凝血功能异常，患者免疫功能极其低下，容易发生重症感染，加重凝血功能异常[4-5]，因此，对allo-HSCT患者贫血、血小板减少及凝血功能障碍的处理要较其他血液病更为特殊。此外，ABO非同型allo-HSCT患者血型转化的复杂性，决定了其输血特点不同于普通输血患者，因此有必要对allo-HSCT患者的输血策略进行系统性探讨，形成专业规范，以利于改善患者预后，保障allo-HSCT患者临床用血安全。

1 Allo-HSCT概念

Allo-HSCT即用大剂量的化疗药物或放化疗组成的预处理方案，清除受者造血和免疫系统的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后回输供者的造血干细胞，重建受者造血和免疫系统，从而达到治疗疾病的目的[1-3]。

由于编码人类ABO血型抗原基因（位于染色体9q34上）与编码人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因（位于染色体6p21上）是独立遗传的[5-6]，因此，即使HLA匹配的allo-HSCT依然会存在ABO血型的不相容，在HLA相合或单倍体相合的异基因造血干细胞移植中存在约25%～50%的ABO血型不相容，对临床输血及移植疗效有一定影响[7-8]。

2 Allo-HSCT患者的血型转换

血型转换是指ABO血型非同型allo-HSCT患者红细胞血型抗原由受者血型逐渐向供者血型转换的过程，它直接反映了移植后干细胞成活及造血功能的恢复状态，同时也为正确选择患者血液成分提供依据。血型转换分广义和狭义两个概念，广义血型转换包括ABO和Rh等45个血型系统共360种血型抗原的转换；而狭义的血型转换仅指ABO血型抗原的转换，也是本共识采用的血型转换概念[9-11]。Allo-HSCT如按照ABO血型的相容程度划分可分为同型、次侧不相容、主侧不相容及主次侧均不相容四种移植方式。同型移植即供、受者的ABO血型完全相同。ABO血型次侧不相容的allo-HSCT是指供者血浆中存在针对受者红细胞ABO抗原的抗体，可引起交叉配血次侧不合，次侧不相容的异基因造血干细胞移植方式有5种：O型供A型、O型供B型、O型供AB型、A型供AB型和B型供AB型。ABO血型主侧不相容的allo-HSCT是指受者血浆中存在针对供者红细胞ABO抗原的抗体，可引起交叉配血主侧不合，主侧不相容的异基因造血干细胞移植方式有5种：A型供O型、B型供O型、AB型供O型、AB型供A型和AB型供B型。ABO血型主次侧均不相容的allo-HSCT是指受者、供者血浆中均存在针对对方红细胞ABO抗原的抗体，并引起交叉配血主侧与次侧均不相容，ABO主次侧均不相容的造血干细胞移植方式有2种：A型供B型和B型供A型[12-13]。

2.1 血型转换分期

Allo-HSCT患者ABO血型转换可分为三个阶段，即移植前、转换期和转换后[12，14]。ABO血型同型allo-HSCT受者的ABO血型鉴定格局一般不涉及Landersteiner规则的改变；移植前的血型为患者本身的血型。转换期患者的血型兼有受者、供者及输注红细胞血型的共同特点，不同血型的造血干细胞移植期间患者血型抗原正定型呈现的特点也不完全相同，正定型时抗-A或抗-B侧出现双群（double population，dp）或混合视野（mixed field，mf）；反定型时次侧不相容的allo-HSCT一般不发生变化，主侧不相容或主次侧均不相容的allo-HSCT其次侧一侧或双侧逐渐减弱[15-19]，具体如表1所示。转换后患者正定型受其嵌合状态的影响，如为完全供者植入状态，即供者细胞完全占据受者的骨髓或外周血，供者细胞完全植入，此时其正定型为供者的血型；如为混合嵌合状态，移植后受者细胞仍出现在骨髓或外周血中，可以同时检测到供者和受者两种细胞成分，此时其正定型兼有受者和供者的血型特点，呈现为dp或mf，阳性细胞比例与供者细胞嵌合率密切相关；移植成功后与供者血型不相容一侧的反定型变为阴性，而其相容的一侧反定型并不会出现相应的抗体，此时血型鉴定格局不符合Landersteiner规则[15-19]，具体如表1所示；allo-HSCT的患者血型鉴定时明确其移植病史是解决问题的关键。

表1 异基因造血干细胞移植患者ABO血型转换格局表

2.2 影响血型转换的因素

Allo-HSCT是许多血液系统疾病及免疫缺陷性疾病的重要治疗措施，它是在破坏受者病态造血系统的基础上，植入供者造血干细胞，使供者造血干细胞在受者体内生长并重建造血和免疫功能[1，3]，因此，供者造血干细胞的植活情况直接影响到患者的血型转换，但是干细胞植活的时间和血型转换时间是不同步的，红系植活时间较早，多数在[四分位距（interquartile range，IQR），21～103）]d；而完成血型转换时间较晚，多数在（IQR， 90-184）d，血型转换的常见影响因素有：造血干细胞质量和数量、红系植活时间、HLA相合程度、供受者ABO血型、供受者的年龄、预处理方案、移植物类型及预处理情况、受者原发病、疾病状态、既往治疗情况、输血及移植物中过客淋巴细胞的存在情况等[20-23]，allo-HSCT患者血型转换过程如图1所示。

图1 allo-HSCT患者血型转换过程

3 红细胞输注

3.1 红细胞输注适应证

适用于allo-HSCT患者移植前后贫血及相关急慢性出血性疾病。

3.2 红细胞输注指征

3.2.1 血红蛋白（Hemoglobin，Hb）＞100 g/L和/或红细胞压积（hematocrit，HCT）＞0.30，可不输注；

3.2.2 Hb为60～100 g/L和/或HCT 0.18～0.30，根据allo-HSCT患者组织缺氧与耗氧情况、心肺代偿功能、预处理方案执行等情况综合评估考虑是否需输注；

3.2.3 儿童Hb＜70 g/L和/或HCT＜0.21，可输注；

3.2.4 成人Hb＜60 g/L和/或HCT＜0.18，可输注[24-25]；

3.3 红细胞的输注剂量

一般情况下，普通成人每次输注不应超过2单位红细胞，理论上输注2单位红细胞可升高Hb 10 g/L左右或HCT 0.03左右[24]。

3.4 红细胞输注类型

3.4.1 可供选择的红细胞成分包括悬浮红细胞、少白细胞红细胞、洗涤红细胞、冰冻红细胞；

3.4.2 为减少allo-HSCT后输血相关的移植物抗宿主病（transfusion-associated-GVHD，TA-GVHD），所有类型的红细胞成分都要进行白细胞滤除，有条件的地区应对所有类型的红细胞成分进行辐照处理。辐照红细胞在allo-HSCT患者预处理时即开始提供，一直持续至满足以下所有标准：移植后满12个月，淋巴细胞计数＞1×109/L，已停用所有免疫抑制剂[26-29]；

3.4.3 Allo-HSCT患者，在移植前不建议使用亲属红细胞，以免致敏次要组织相容性抗原引起移植后排斥[13]。

3.4.4 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）阴性的受者，尽可能选用CMV阴性的红细胞[13]。

3.5 红细胞血型选择

3.5.1 移植前

3.5.1.1 移植前患者输注红细胞首选同型红细胞，A型、B型及AB型患者次选O型红细胞，AB型患者亦可次选A型或B型红细胞；

3.5.1.2 在ABO相合或相容性输血的基础上，尽可能选择与患者Rh血型（C、c、D、E、e 抗原）相合或相容的红细胞输注，以避免常见同种抗体的产生[14， 30-32]。

3.5.2 转换期

3.5.2.1 同血型移植的患者首选同型红细胞，A型、B型及AB型患者次选O型红细胞，AB型患者亦可选A型或B型红细胞；

3.5.2.2 ABO血型次侧不相容的患者首选供者血型的红细胞，如供者为A型或B型红细胞，次选O型红细胞；

3.5.2.3 ABO血型主侧不相容的患者首选受者血型的红细胞，如受者为A型或B型红细胞，次选O型红细胞；

3.5.2.4 ABO血型主次侧均不相容的患者选O型洗涤红细胞；

3.5.2.5 在ABO相合或相容性输血的基础上，尽可能选择与供者C、c、D、E、e 抗原相合或相容的红细胞输注，以避免常见同种抗体的产生[14，30-32]。

3.5.3 转换后

3.5.3.1 同血型移植的患者输注红细胞成分首选同型红细胞，A型、B型及AB型患者次选O型红细胞，AB型患者亦可选A型或B型红细胞；

3.5.3.2 转换后allo-HSCT患者治疗时输注红细胞，首选供者血型的红细胞，次选O型红细胞，如供者为O型，无次选，具体如表2所示；

表2 异基因造血干细胞移植临床输血方案

3.5.3.3 在ABO相合或相容性输血的基础上，尽可能选择与供者C、c、D、E、e 抗原相合或相容的红细胞输注，以避免常见同种抗体的产生[14，30-32]。

3.6 红细胞输注的注意事项

3.6.1 Allo-HSCT患者安全输血遵循“抗原与抗体不相遇”原则，即相容性输血，为切实保证临床用血安全，患者移植前后无论选择何种血型的红细胞成分，均需严格执行交叉配血。

3.6.2 Allo-HSCT后应积极动态检测患者ABO血型的转换情况[16-18]。

3.6.3 移植前需检测供者的Rh血型，以便于移植后受者输注C、c、D、E、e 抗原相合或相容的红细胞[14，30-32]。

3.7 红细胞输注疗效评价

3.7.1 有效（符合下列任何一项）

3.7.1.1 输注红细胞后24～48 h，临床症状和体征好转或恢复正常；

3.7.1.2 Hb和HCT增高，达到或高于理论值；

3.7.1.3 临床症状和体征好转或恢复正常，且Hb、HCT升高，达到或高于理论值。

3.7.2 无效（须同时符合）

3.7.2.1 输注红细胞后24～48 h，临床症状与体征无改善；

3.7.2.2 Hb、HCT增高值低于理论值或不升或反而下降；

3.7.2.3 排除失血、输液稀释及溶血等情况[14，24-25]。

4 血小板输注

4.1 血小板输注适应证

适用于allo-HSCT患者移植前后血小板数量减少和/或功能低下引起出血的治疗性输注或具有潜在性出血倾向的预防性输注。

4.2 血小板的输注指征

4.2.1 血小板计数＞50×109/L，可不输注；倘若存在血小板功能异常伴有明显出血，可输注。

4.2.2 血小板计数10×109/L～50×109/L，可根据allo-HSCT患者的出血、预处理方案执行等情况综合评估后考虑是否需输注。

4.2.3 血小板计数≤10×109/L，应立即输注[24-25]。

4.3 血小板的输注剂量

一般情况下，成人每次输注不超过1个治疗量机器单采浓缩血小板或10单位手工分离浓缩血小板，理论上可升高血小板计数30×109/L左右。血小板供应紧张情况下，0.5个治疗量机采血小板也可达到预防移植患者出血目的[33]。

4.4 血小板的输注类型

4.4.1 目前可供选择的血小板包括手工分离浓缩血小板，手工分离混合血小板和机器单采浓缩血小板，理论上总剂量一样的合格血小板制剂，疗效相同或接近，为减少白细胞抗原和血小板特异性抗原的免疫次数，应优先选择机器单采浓缩血小板。

4.4.2 为减少allo-HSCT患者TA-GVHD的产生，所有类型的血小板都应进行白细胞滤除，有条件的地区应对所有类型的血小板进行辐照处理。辐照血小板在allo-HSCT受者预处理时即开始提供，一直持续至满足以下所有标准：移植后满12个月，淋巴细胞计数＞1×109/L，已停用所有免疫抑制剂[26-29]。

4.4.3 与红细胞输注相似，allo-HSCT患者在移植前不建议使用有血缘关系的亲属血小板，以免致敏次要组织相容性抗原引起的移植后排斥[13]。

4.4.4 当移植后出现血小板输注无效时，可以输注供者的血小板[13]。

4.4.5 HLA抗体和或血小板特异性抗原（human platelet antigen，HPA）抗体阳性的患者，尽可能选择配合型血小板输注[34]。

4.4.6 CMV阴性的受者，尽可能选用CMV阴性的血小板[13]。

4.5 血小板血型的选择

4.5.1 移植前

移植前患者如需输注血小板首选同型血小板，A型患者次选O型血小板；B型、O型及AB型患者次选A型血小板；对于体重较轻的A型、B型及O型婴幼儿患者可次选AB型血小板。

4.5.2 转换期

4.5.2.1 ABO血型相同的allo-HSCT患者如需输注血小板首选同型血小板，A型患者次选O型血小板；B型、O型及AB型患者次选A型血小板；对于体重较轻的A型、B型及O型婴幼儿患者可次选AB型血小板；

4.5.2.2 ABO次侧不相容的移植患者转换期如需输注血小板，首选受者血型的血小板，次选其他血型的血小板；

4.5.2.3 ABO主侧不相容的移植患者转换期如需输注血小板，首选供者血型的血小板，次选其他血型的血小板；

4.5.2.4 ABO主次侧均不相容移植患者转换期如需输注血小板首选AB型，次选其他血型的血小板。

4.5.3 转换后

转换后非同型allo-HSCT患者治疗时如需输注血小板，首选供者血型血小板，次选其他血型，具体如表2所示。

4.6 血小板输注的注意事项

4.6.1 在紧急抢救患者生命必须接受血小板输注治疗时，患者可以输注ABO血型不相同的血小板，其输注指征与同型血小板输注指征相同[35-36]。

4.6.2 血浆不相容的血小板非同型输注时，应减慢输注速度，如有疑似溶血性输血反应的症状，视情况应暂停或减慢输注速度，补液，观察，必要时按溶血性输血反应处理[35-36]。

4.7 血小板输注疗效评价

4.7.1 有效（符合下列任何一项）

4.7.1.1 临床出血症状得到控制或明显改善；

4.7.1.2 体内血小板1 h回收率≥30%或24 h回收率≥20%视为有效。

4.7.2 无效（须同时符合）

4.7.2.1 临床出血症状没有明显改善；

4.7.2.2 体内血小板1 h回收率＜30%或24 h回收率＜20%[14，24-25]。

5 血浆输注

5.1 血浆输注适应证

5.1.1 新鲜冰冻血浆/病毒灭活新鲜冰冻血浆适用于allo-HSCT患者因各种原因导致的多种不稳定凝血因子和/或稳定凝血因子和/或抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）等缺乏的治疗以及血浆置换治疗术。

5.1.2 冰冻血浆/病毒灭活冰冻血浆适用于allo-HSCT患者因各种原因导致的多种稳定凝血因子缺乏的治疗以及血浆置换治疗术[12，24-25]。

5.2 血浆的输注指征

5.2.1 凝血酶原时间（prothrombin time，PT）或活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）＞参考值区间上限1.5倍～2倍，伴有出血，应输注；

5.2.2 国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5～2.0，伴有出血，应输注[24-25]。

5.3 血浆的输注剂量

通常每次输注剂量为10～15 mL/kg。

5.4 血浆的输注类型

5.4.1 可供选择的血浆成分包括新鲜冰冻血浆、病毒灭活新鲜冰冻血浆、冰冻血浆和病毒灭活冰冻血浆；

5.4.2 Allo-HSCT患者尽可能选择病毒灭活新鲜冰冻血浆或病毒灭活冰冻血浆，减少输血相关病毒的传播。

5.5 血浆血型的选择

5.5.1 移植前

移植前如需输注血浆首选同型血浆，A型和B型患者次选AB型血浆，O型患者次选AB型、A型、B型血浆。

5.5.2 转换期

5.5.2.1 ABO血型相同的allo-HSCT患者输注血浆首选同型血浆，A型和B型患者次选AB型血浆，O型患者次选AB型、A型、B型血浆；

5.5.2.2 ABO次侧不相容的allo-HSCT患者输注血浆，首选受者血型的血浆，A型和B型患者次选AB型的血浆；

5.5.2.3 ABO主侧不相容的allo-HSCT患者转换期输注血浆，首选供者血型的血浆，A型和B型供者次选AB型的血浆；

5.5.2.4 ABO主次侧均不相容的allo-HSCT患者转换期如需输注血浆，选AB型血浆。

5.5.3 转换后

5.5.3.1 ABO血型相同的allo-HSCT患者输注血浆首选同型血浆，A型和B型患者次选AB型血浆，O型患者次选AB型、A型、B型血浆；

5.5.3.2 ABO次侧不相容的allo-HSCT患者输注血浆，首选供者血型血浆，如供者为O型，可次选AB、A、B型血浆，如供者为A型或B型，次选AB型血浆；

5.5.3.3 ABO主侧不相容的allo-HSCT患者转换后输注血浆，首选供者血型血浆，A型和B型供者次选AB型血浆；

5.5.3.4 ABO主次侧均不相容移植转换后输注血浆，首选供者血型血浆，次选AB型血浆，具体如表2所示。

5.6 血浆输注的注意事项

5.6.1 ABO血型不相容的allo-HSCT患者进行血浆置换时，因考虑到血浆用量较大，应选择与供受者红细胞完全相容的血浆，以避免引起红细胞的溶血破坏。

5.6.2 血液与生物治疗促进协会（Association for the Advancement of Blood & Biotherapies，AABB）认为将A型血浆当通用血浆用于B型、AB型患者的临床抢救治疗是安全的[14]。

5.7 血浆输注疗效评价

5.7.1 有效（符合下列任何一项）

5.7.1.1 出血症状和体征减轻或停止；

5.7.1.2 PT、APTT、INR值缩短或恢复正常；

5.7.1.3 血栓弹力图显示R值明显缩短或恢复正常；

5.7.1.4 AT-Ⅲ上升至70%以上；

5.7.1.5 纤维蛋白原水平增加至1 g/L以上。

5.7.2 无效（须同时符合）

5.7.2.1 出血症状和体征无改善；

5.7.2.2 监测指标均无改善[14，24-25]。

6 冷沉淀输注

6.1 冷沉淀输注适应证

适用于allo-HSCT患者因各种原因引起的凝血因子Ⅷ和/或ⅩⅢ和/或血管性血友病因子（von willebrand Factor，vWF）和/或纤维蛋白原等缺乏的治疗。

6.2 冷沉淀的输注指征

6.2.1 先天性或获得性低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原水平＜1.0 g/L）伴有明显出血，在药源性纤维蛋白原无法获得时，可输注；

6.2.2 血浆FⅧ活性较低并伴有明显出血，在药源性FⅧ浓缩制剂无法获得时，可输注；

6.2.3 血管性血友病伴有明显出血，在药源性FⅧ浓缩制剂无法获得时，可输注[14，24-25]。

6.3 冷沉淀的输注剂量

通常每次输注剂量为10～15 IU/kg。

6.4 冷沉淀血型的选择

同“5.5 血浆血型的选择”部分。

6.5 冷沉淀输注疗效评价

6.5.1 有效（符合下列任何一项）

6.5.1.1 出血症状减轻或停止；

6.5.1.2 监测指标改善或恢复正常；

6.5.1.3 出血症状、体征以及监测指标均改善或恢复正常。

6.5.2 无效（须同时符合）

6.5.2.1 出血症状和体征无改善；

6.5.2.2 监测指标均无改善[24-25]。

7 结语

ABO血型不合的allo-HSCT是一个非常复杂的过程，移植前的系统评估是预防和解决供受者之间ABO血型不合潜在危害的重要环节。输血科工作人员需要在移植期间及移植后积极进行实验室评估，为明确患者血型转化特点及血液成分的选择提供重要依据；移植过程中临床移植团队和输血工作者需密切沟通并进行规范化管理，这些规范化措施的实施有利于改善患者的预后，切实保障移植患者的临床用血安全。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

本共识专家由全国各地33名血液病学和输血医学专家组成。

共识顾问：张晓辉（北京大学人民医院）、刘启发（南方医科大学南方医院）、姜尔烈（中国医学科学院血液病医院）、达万明（中国人民解放军总医院301医院）、兰炯采（南方医科大学南方医院）

专家名单（并列共识第一作者，以姓氏笔划为序）：马现君（山东大学齐鲁医院）、王秀菊（中山大学孙逸仙纪念医院）、王秋实（中国医科大学附属盛京医院）、王顺清（广州市第一人民医院）、付丹晖（福建医科大学附属协和医院）、付林（广州医科大学附属第二医院）、白海（解放军联勤保障部队940医院）、刘广亚（中国人民解放军南部战区总医院）、刘会兰（中国科学技术大学附属第一医院）、张印则（深圳大学总医院）、陈盛亭（暨南大学附属第一医院）、苑召虎（广州市第一人民医院）、林文前（中山大学肿瘤防治中心）、罗冰（广州医科大学附属第三医院）、周华友（南方医科大学南方医院）、孟庆宝（深圳市人民医院）、莫建坤（广东省第二人民医院）、钱劼靖（浙江大学第一附属医院）、徐国胜（广东省第二人民医院）、章小东（东莞市厚街医院）、彭永正（南方医科大学珠江医院）、蓝梅（广西壮族自治区人民医院）、蔡葵（佛山市第一人民医院）、廖爱军（中国医科大学附属盛京医院）、廖湘成（广西壮族自治区人民医院）、潘健（《临床输血与检验》杂志）、冀学斌（山东大学齐鲁医院）、魏亚明（广州市第一人民医院）