老年人认知衰弱的研究新进展

刘春琴，周英

（广州医科大学护理学院，广东广州 510182）

随着世界老年人口预期寿命延长，衰弱与认知障碍已成为两大具有代表性的现代“老年综合征”，严重威胁老年健康［1］。鉴于衰弱与认知障碍存在潜在共同的病理机制，二者间相互作用显著增加了不良健康结局的发生风险［2］。国际共识小组［3］提出“认知衰弱”概念（cognitive frailty，CF），是指在排除痴呆的前提下个体同时存在躯体衰弱和轻度认知功能下降，可增加跌倒、残疾、住院甚至死亡等不良健康结局的发生风险，是预测老年人健康水平的新型老年综合征［4-9］。目前我国认知衰弱的研究起步晚，主要以认知衰弱现状调查及影响因素为主。本文就认知衰弱的不同操作性定义、现状、不良结局、影响因素及干预措施的最新研究进展进行综述，旨在提高医护人员对认知衰弱的重视程度，为老年人认知衰弱的干预和治疗提供新的视角。

1 认知衰弱的相关概念发展

近年来，为尽早识别具有逆转潜力的高危人群，研究者们探索并发展出多种认知衰弱的操作性定义。2013 年国际营养与老龄化学会（international academy of nutrition and aging，IANA）和国际老年学与老年病学协会（international association of gerontology and geriatrics，IAGG）［3］首次提出“认知衰弱”的概念，指个体在排除痴呆前提下同时存在躯体衰弱和轻度认知损害［临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）=0.5 分］。然而，该概念存在不足，CDR=0.5分仅是认知障碍的标准，无法识别认知衰弱的异质性。老年人在住院期间身体内环境可能在应对极端压力时发生变化，使CDR 评分上升，但实际上并未出现认知障碍，从而限制了其临床应用。另外，依据IANA-IAGG 评估标准，社区老年人认知衰弱检出率偏低（<2%），筛查的认知衰弱往往严重而无法逆转，且测评工具的低诊断率也意味着公共卫生使用的成本效益不佳［10］。2015年Ruan等［11］完善认知衰弱定义框架，将其分为可逆性认知衰弱（reversible cognitive frailty，RCF）和潜在可逆性认知衰弱（潜在RCF）2 种亚型。RCF 的认知损害表现为主观记忆下降（subjective cognitive decline，SCD）和（或）阳性生物标志物，潜在RCF 的认知损害为轻度认知功能障碍。标准的修订可识别出更多患者，并强调认知衰弱的可逆性。2019 年Chen 和Arai［12］对认知衰弱的概念进一步研究，基于衰弱表型的异质性，步数减慢或握力下降与认知功能损害密切相关等大量实证研究基础上，提出躯体-认知减退综合征（physio-cognitive decline syndrome，PCDS）概念，定义为行动迟缓和（或）握力下降且认知功能测试比同年龄、性别和教育程度者低1.5SD及以上（见图1）。以上认知衰弱各操作性定义的诊断内容相似，但其本质区别在于可逆性与潜在病因学的差异。

图1 认知衰弱各种操作性定义

2 认知衰弱的流行病学特点

由于认知衰弱操作性定义、研究人群及评估方法的不同，各研究报道的认知衰弱患病率也存在较大差异。IANA-IAGG 提出的认知衰弱模型应用最为广泛，研究报道的认知衰弱总体患病率为1.0%～39.7%，其中社区老年人认知衰弱的患病率为1.0%～12.1%，排除可能患有潜在痴呆或其他神经退行性疾病的患者后，社区人群认知衰弱的患病率仅为1.0%～1.8%；临床环境的老年人认知衰弱患病率相对更高，为10.7%～39.7%［13］；基于RCF 和潜在RCF模型，社区老年人报告的RCF 患病率为2.5%～19.9%［13-15］，潜 在RCF的总体患病率为6.3%～59.2%［13，16-19］；基于PCDS 模型，社区老年人报告的认知衰弱患病率为8.6%～18.9%［20-22］。另外，一项日本大型队列研究表明，在同人群与同评估工具条件下，采用PCDS 操作性定义，相较于运用IANA-IAGG的认知衰弱概念，筛查出认知衰弱的患病率是后者的10 倍（11.2%vs1.2%）［23］，且PCDS 导致老年人跌倒、残疾、死亡、偶发性痴呆等不良事件的风险显著增加［8，21，23］。综上，PCDS 可能是认知衰弱中更为敏感的操作性定义，有助于早期识别出更多高危认知衰弱的老年人。

3 认知衰弱对健康的影响

不同操作性定义下的认知衰弱对跌倒、功能性残疾、非计划性入院、低生活质量和全因死亡率等不良健康结局均具有预测作用。袁景林等［9］在“如皋衰老纵向研究”的一项研究发现，认知衰弱老年人（IANA-IAGG）跌倒风险是健康且认知功能正常者的6 倍。Tsutsumimoto 等［8］在日本老年病学中心（NCGG-SGS）的一项研究表明，PCDS 是跌倒、跌倒后骨折的风险因素。另一项NCGG-SGS 研究指出，PCDS 与随访2 年内发生意外性残疾的风险增加有关［23］。Yu 等［5］对香港地区老年人进行为期12 年追踪调查发现，与健康、认知功能正常的老年人相比，潜在RCF（躯体衰弱前期伴认知功能障碍）老年人的功能性残疾、低生活质量、非计划性住院和死亡的发生风险增至近2 倍。Solfrizzi 等［15］在意大利纵向老龄化研究（ILAS）的一项研究中发现，RCF（躯体衰弱+Pre-MCI-SCD）与随访3.5 年和7 年内全因死亡率的风险增加有关。Liu 等［7］在台湾纵向老龄化研究（I-LLAS）的一项研究表明，PCDS（行动迟缓/握力下降+认知功能损害）也显著增加了全因死亡发生风险（HR=6.68）。同时，认知衰弱也被认为是进展痴呆的危险因素，但不同操作性定义下的认知衰弱与痴呆的关系存在争议。一项认知衰弱与痴呆的荟萃分析指出，潜在RCF（衰弱前期/衰弱期伴有认知损害）进展为痴呆的风险更高（合并HR=3.99/5.58）［24］。Solfrizzi等［15］ILAS研究显示，RCF（躯体衰弱+SCD）是痴呆风险的长期预测因素。另一项ILSA 研究结果则显示，潜在RCF 并不能预测痴呆发生风险［25］。Montero-Odasso 等［26］关于步态与大脑的一项研究表明，潜在RCF 增加了痴呆的发生率，但没有进展为痴呆，而行动缓慢共存认知损害具有进展为痴呆的最高风险。

4 认知衰弱的影响因素

4.1 社会人口学因素

影响认知衰弱的社会人口学因素主要包括年龄、性别、文化程度等。①年龄是影响各操作性定义下认知衰弱患病率的重要因素。Ruan 等［13］研究结果显示，60～69 岁的老年人RCF 和潜在RCF 患病率分别为15.06%和2.02%，80 岁及以上老年人的患病率分别显著增至30.51%和20.73%，RCF 和潜在RCF患病风险随年龄的增长而明显增加（OR分别为4.54 和19.71）。一项日本老年病学中心的调查显示，PCDS 患病率随年龄增加呈上升趋势［27］。②性别对认知衰弱影响较小，且对各认知衰弱模型的影响呈现不一致结果。研究［13］指出，老年女性RCF 患病率显著高于男性，而在潜在RCF 中并未发现性别差异。Katayama 等［27］研究表明，老年男性PCDS 的患病率高于女性，而另一项研究则发现老年女性PCDS 患病率更高［20］。③低文化程度与认知衰弱患病风险增加有关。Wongtrakulruang 等［28］研究发现，小学或以下文化程度的老人认知衰弱发生风险最高；国内学者Ruan 等［13］研究结果显示，受教育年限为6～12 年的老年人RCF 与潜在RCF 患病率显著低于受教育年限≤6年的老年人，而受教育年限为15年以上的老年人RCF 发生风险更高（OR=1.48，95%CI：1.12-1.94）。一项将受教育年限作为连续变量分析的研究显示［27］，受教育年限是PCDS 的重要保护因子（OR=0.95，95%CI：0.91-0.99）。此外，生活在农村地区［29］、独身［13］等与认知衰弱的发生发展有关。

4.2 生活方式

营养、身体活动与各操作性定义下认知衰弱密切相关。Katayama 等［27］研究指出，日常身体活动参与模式、体脂量与PCDS 的发生有关，老年人参与多领域身体活动越少，体脂量越大，发生PCDS 的风险越高（OR=3.94 和1.01）。Chye 等［30］在新加坡纵向老龄化研究（SLAS）的一项研究中发现，老年人的营养风险越高，营养状况越差，发生潜在RCF 的风险更高，与其他研究结果一致［31］。国内学者Ma 等［29］的研究显示，缺乏运动的老年人，发生认知衰弱风险更高。研究还发现，认知衰弱与步速减慢、日常活动能力降低有关。此外，高腰围（男性≥90 cm，女性≥80 cm）、低小腿围（男性<33 cm，女性<32 cm）增加了老年人PCDS 的患病风险［32］，食欲降低、烟酸和维生素D 摄入不足也被证实与认知衰弱发生有关，而BMI 则与认知衰弱发生无关［33-34］。提示营养与运动锻炼可能是预防认知衰弱的一种简单有效的方法。

4.3 疾病相关因素

躯体共病与多重用药是认知衰弱发生的重要危险因素。研究指出［21，35-36］，并存2 种及以上疾病、多重用药（服用种类5种及以上）的老年人相较于单一疾病、单一用药个体，发生认知衰弱的风险更高。糖尿病、高血脂、用药数量均与PCDS 密切相关［27］。此外，有学者在研究中发现，膝骨性关节炎症状严重程度与认知衰弱显著相关［37］，该结论有待进一步探讨。脑部病理学也对认知衰弱的发生、发展具有重要影响。Sugimoto 等［19］对333 例日本记忆诊所病人进行MRI 分析发现，潜在RCF 患者相较于无潜在RCF 的个体，其大脑中拥有更多数量的白质高强度。国内学者Zhào等［38］也发现同样结果，但在进一步的多变量分析中并未发现两者间的显著差异。Wan 等［39］对26 名认知衰弱老人和26 名健康对照的皮质下核团微结构特征进行分析，发现患有认知衰弱老人的双侧丘脑、左侧尾状核、右侧苍白球和伏隔区等皮质下核团体积明显缩小。提示皮质下核团微结构萎缩可能与认知衰弱的进展有关。Yoon等［18］研究指出，患者的大脑皮层淀粉样蛋白-β 水平与认知衰弱（躯体衰弱+MCI）发生无关，但与衰弱表型中疲乏和步态表现显著相关，提示认知衰弱的发生可能与其他脑神经机制有关。Liu等［20］采用3T脑磁共振成像对1196 名社区老人的潜在神经解剖学和神经回路进行分析，与非PCDS 老人相比，患有PCDS 老人的双侧杏仁核、丘脑、右侧海马区、右侧颞枕皮质、左侧小脑VI 和V 区的灰质体积明显减少，并存在海马体-杏仁核-小脑神经回路连接中断。提示这些脑部病变可能是PCDS 进展的重要病理机制，有望成为未来预防和治疗潜在靶点。

4.4 心理社会因素

抑郁是各操作性定义下认知衰弱的影响因素［33-35］。Malek Rivan 等［33］在马来西亚健康老龄化研究（LRGS TUA）的一项研究发现，抑郁、缺乏社会支持是认知衰弱的重要预测因素。与另一项LRGS TUA 研究结果一致［34］，即抑郁得分越高，潜在RCF的患病风险更高（OR=1.20，95%CI：1.05-1.37）。Navarro-Pardo 等［40］研究指出，心理健康状况与潜在RCF 相关，低心理健康状况的老年人发生潜在RCF的风险更高（OR=2.65，95%CI：1.36-5.17）。国内学者Wang 等［41］的纵向研究结果显示，社会支持、心理困扰与认知衰弱发生显著相关，社会支持越低，心理困扰越高，老年人发生认知衰弱可能性更高。提示医护人员应及时关注老年人的心理社会状况，及时沟通、疏导以降低其认知衰弱发生风险。

4.5 其他因素

特定认知领域损害与认知衰弱有关。Delrieu等［42］研究指出，潜在RCF 的老年人，与单纯衰弱的老年人相比，在记忆、注意力和执行功能上表现更差；与单纯MCI 的老年人相比，执行功能受损更严重。Rivan 等［34］研究发现，处理信息慢速度是随访5年内潜在RCF 患病风险预测因子。提示评估特定认知领域可能有助于识别、早期干预认知衰弱。此外，肠源性代谢产物血浆三甲胺-氮氧化物水平（TMAO）［42］、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和IGF 结合蛋白2［43］、omega-6 和omega-3 及白蛋白［45］与认知衰弱显著相关，提示可能是认知衰弱发生的重要生物学标记物。

5 认知衰弱的干预措施

5.1 运动锻炼

运动锻炼是认知衰弱的重点干预手段。Liu等［46］对1635 名老年人进行一项为期24 个月随机对照实验，实验组采用中等强度的运动锻炼（包括步行、力量训练、柔韧性与平衡训练），对照组给予常规健康教育，结果发现中等强度的运动锻炼显著降低认知衰弱的发生风险。Kwan 等［47］对33 名认知衰弱老年人进行一项随机对照预试验，实验组采用移动健康应用APP 联合体育锻炼，对照组给予常规健康教育，结果显示移动健康应用APP 联合体育锻炼有效改善老年人的衰弱状态、运动功能和认知功能。Yoon 等［48］的研究结果表明，相比平衡和柔韧性训练，高速抗阻运动显著增强了认知衰弱老年人的信息处理和执行功能、躯体功能及肌肉力量。叶明等［49］研究指出，多组分运动有利于老年人的衰弱和认知功能改善，且改善效果具有持续效应。此外，八段锦［50］、太极拳［51］、奥塔格运动［52］等也是改善老年人认知能力与躯体功能的重要运动方式。因此，根据老年人自身健康状况，选择适合的运动锻炼方式可有效逆转或预防认知衰弱的发生。

5.2 多模式干预

认知衰弱是多因素共同作用的结果，多模式干预相较于单一因素干预显著改善认知衰弱老年人健康结局。多模式干预主要有以下几种模式：（1）“运动+认知训练”双重任务干预模式，如Merchant等［53］进行的一项非随机对照试验表明，为期3 个月的多组分运动处方联合认知训练的双重任务干预项目显著改善RCF、潜在RCF 和PCDS 老年人的认知功能，降低衰弱的发生风险。Yu［54］对347 名衰弱前期老年人进行一项3 臂随机对照试验，实验组1和组2 分别采用“计算机化多领域的电子游戏认知训练+体育锻炼”和“计算机化双领域电子游戏认知训练（记忆与注意力）+体育锻炼”，对照组采用观看电视联合体育锻炼干预，结果显示，无论是双领域还是多领域的计算机化电子游戏认知训练，其联合体育锻炼干预均显著改善老年人衰弱状态和认知功能。韩君等［55］研究也指出，弹力带运动联合认知训练（记忆、注意、计算、执行功能与反应力）共3 个月干预显著降低了RCF/潜在RCF 老年人的躯体衰弱程度，改善其认知功能，有效逆转认知衰弱的状况。（2）多领域综合干预模式。如Murukesu 等［56］设计的“WE-RISE”试验是一项为期24 周包含多组分体育锻炼处方、认知训练、饮食咨询和心理社会支持的多领域干预，采用干预分级、分段进行，由易入难，团体干预与家庭自主干预相结合，并通过出勤记录与电话随访进行实时监控，显著改善认知衰弱老年人躯体与心理功能。Chen 等［57］采用整群随机对照设计进行的一项台湾社区长者健康促进干预研究（THISCE）发现，以多领域阿尔茨海默病预防试验为依据，整合体育锻炼、认知训练、营养和疾病健康教育在内的团体式多领域干预措施明显改善老年人的身体、认知和功能状态。另一项THISCE 研究［22］也证实多领域干预可改善PCDS 老年人的认知功能和部分躯体功能，尤其在命名、注意力和握力方面明显提高。因此，多模式干预是预防或延缓认知衰弱的有效手段。

6 小结与展望

认知衰弱的概念在不断发展，对老年人的多种不良健康结局具有预测作用，是不健康衰老的新型综合征，其中RCF、潜在RCF 和PCDS 是预防老年人认知损害和功能减退的理想靶点。然而，认知衰弱存在不同的操作性定义和测评工具，不同研究的结论之间不能直接进行比较，限制了认知衰弱的临床应用，未来研究应着重开发认知衰弱的标准化操作性定义和测评工具。认知衰弱的发生是多因素作用的结果，医护人员应早期识别具有高逆转潜力的认知衰弱人群，全方位评估以明确认知衰弱可能的影响因素，并制定基于证据的多模式、个性化干预策略来延缓或阻止不良健康结局的发生，这提示未来的研究需要开发一套从初步筛查—全方位评估—多模式干预的认知衰弱管理模式，更好的进行临床与医疗保健环境中认知衰弱患者的管理。