中枢性性早熟女童身体质量指数与骨龄、胰岛素样生长因子1、血清25-羟维生素D的相关性分析

张建，周红娟，吴艳

作者单位：苏州大学附属张家港医院儿科，江苏 苏州215000

随着社会发展人们生活方式、饮食结构的变化，儿童青春发育年龄呈逐渐提前的趋势，性早熟的发病率显著升高。性早熟可导致女孩乳房发育甚至月经初潮的过早出现，骨骺早期融合，减少进一步的生长突增，降低最终身高，从而影响身心健康，故性早熟的早期诊断和合理治疗非常重要。与此同时，目前全球范围内肥胖的发病率急剧上升［1］，且有证据显示肥胖是促进女童性腺轴启动的主要原因之一［2］，能量调节紊乱是肥胖引起性早熟的可能机制。但目前关于肥胖对性早熟的影响及其机制尚不明确，且国内关于中枢性性早熟女童身体质量指数（BMI）与骨龄、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、25-羟维生素D［25（OH）D］的相关性研究并不多见。本团队前期研究发现中枢性性早熟女童BMI与LH峰值呈显著负相关［3］。故本研究在前期研究的基础上通过检测不同BMI中枢性性早熟女童的骨龄、IGF-1、25（OH）D水平，探讨BMI对中枢性性早熟女童的骨龄、IGF-1、25（OH）D的影响，为性早熟的早期诊断和合理治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月因第二性征过早出现而至苏州大学附属张家港医院儿童内分泌专科就诊的158例年龄小于9岁的女童为研究对象，参照2015年中华医学会内分泌遗传代谢学组《中枢性性早熟诊断与治疗共识》［4］，符合中枢性性早熟诊断标准的划为中枢性性早熟组（90例），其余除乳房发育外无其他性征出现，骨龄、促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验检测结果不符合中枢性性早熟（CPP）诊断标准者划为单纯性乳房发育组（68例）。并将中枢性性早熟组根据中国2～18岁儿童肥胖、超重筛查BMI界值点标准［5］进行分组：BMI＞第95百分位数为肥胖组，BMI位于同年龄、同性别的第85～95百分位数为超重组，BMI＜第85百分位数为正常体质量组。所有病儿监护人的知情同意，本研究获得苏州大学附属张家港医院伦理委员会批准（批号2016-12-001）。

排除标准：患肝脏、心脏、垂体、甲状腺、肾脏、肾上腺等器质性疾病、内分泌遗传代谢性疾病；曾服用对性腺轴有影响的药物。

1.2 方法

1.2.1 体格指标检测 所有女童由儿童内分泌专科医生按照标准测量方法测量其身高、体质量，分别精确到0.1 cm、0.1 kg，计算身体质量指数［计算公式为BMI（kg/m2）=体质量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 实验室检查 158例女童均禁食8 h，于上午8：00时空腹静息状态下采集静脉血，离心半径22.5 cm，3 000 r/min，离心10 min后收集血清检测，用化学发光免疫分析法检测25（OH）D水平，用酶联免疫方法（ELISA）检测IGF-1。25（OH）D水平＜20 μg/L为缺乏，20 μg/L≤25［OH］D＜30 μg/L为不足，≥30 μg/L为正常［6］。

1.2.3 骨龄通过拍摄左手正位 X线片（包括腕骨及桡尺骨下端），统一由本院专科医师按GP图谱法测算骨龄［7］。

1.3 统计学方法 使用SPSS 24.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量数据采用表示，多组计量数据组间比较采用方差分析，组间两两数据比较采用SNK-q检验。对BMI与骨龄、IGF-1、25（OH）D的相关性分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中枢性性早熟组与单纯性乳房早发育组各指标比较 中枢性性早熟组BMI、骨龄、IGF-1均高于单纯性乳房早发育组（P＜0.05），中枢性性早熟组25（OH）D低于单纯性乳房早发育组（P＜0.05），见表1。

表1 中枢性性早熟组与单纯性乳房早发育组各指标比较/

表1 中枢性性早熟组与单纯性乳房早发育组各指标比较/

注：BMI为身体质量指数，IGF-1为胰岛素样生长因子1，25（OH）D为25-羟维生素D。

组别单纯性乳房早发育组中枢性性早熟组t值P值25（OH）D/（μg/L）25.86±5.84 23.16±4.86-2.96 0.004例数68 90年龄/岁8.41±1.42 8.53±1.01 0.59 0.550 BMI/（kg/m2）16.836±2.218 17.617±2.626 2.27 0.024骨龄/岁8.81±1.13 10.01±1.44 5.12＜0.001 IGF-1/（μg/L）259.86±118.62 328.73±143.57 2.70 0.011

2.2 中枢性性早熟女童骨龄及血清激素水平分析 中枢性性早熟女童BMI、25（OH）D水平在三组间差异有统计学意义（P＜0.05），进一步进行各组间两两比较，结果显示超重组和肥胖组25（OH）D均低于正常组（P＜0.05），且肥胖组25（OH）D也显著低于超重组（P＜0.05）；骨龄、IGF-1在三组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 中枢性性早熟90例三组间各指标水平分析/

表2 中枢性性早熟90例三组间各指标水平分析/

注：BMI为身体质量指数，IGF-1为胰岛素样生长因子1，25（OH）D为25-羟维生素D。①与正常体质量组比较，P＜0.001。②与正常体质量组比较，P＜0.05。③与超重组比较，P＜0.001。

组别正常体质量组超重组肥胖组F值P值25（OH）D/（μg/L）26.505±5.377 23.197±3.558②16.395±3.254①③34.96＜0.001例数40 30 20 BMI/（kg/m2）15.436±1.035 17.521±1.031①20.892±1.552①③142.67＜0.001骨龄/岁10.04±1.44 9.84±1.36 10.18±1.61 0.35 0.704 IGF-1/（μg/L）300.600±149.561 330.900±134.483 381.750±135.646 2.19 0.118

2.3 中枢性性早熟女童BMI与各指标间相关性分析 中枢性性早熟女童BMI与骨龄、IGF-1水平呈正相关（分别r=0.23，P=0.031；r=0.35，P=0.001），与25（OH）D水平呈负相关（分别r=-0.71，P＜0.001）。

3 讨论

胰岛素样生长因子是生长激素诱导靶细胞产生的一种具有促生长作用的多肽类物质，它是促进长骨干骺端成骨及软骨细胞增殖、分裂的重要刺激因子；IGF信号通路在参与调节性成熟中也起重要作用。本研究结果显示，中枢性性早熟组IGF-1、骨龄高于单纯性乳房早发育组（P＜0.05），与Chang等［8］、He等［9］、葛青玮、朱志颖［10］的研究报告相一致。一方面IGF-1通过自分泌、旁分泌等方式直接或间接刺激增强GnRH的分泌，如通过与垂体促性腺激素细胞表面表达的IGF-1R结合直接促进GnRH的分泌；已知KISS和MKRN3基因是青春期激活的始动信号，已有体内外实验证实IGF-1可促进KISS1基因表达水平，故提示IGF-1在青春期启动时间中发挥了调节作用［11-17］；另一方面，随着中枢性性早熟病儿HPG轴功能提前启动，分泌增多的性激素可直接加速IGF-1的合成，因此，血清IGF-1浓度在儿童发育中进入青春期后快速上升［10］，因此血清IGF-1水平或可以作为青春期启动的信号。大多数关于肥胖儿童IGF-1水平的研究结果显示BMI与IGF-1水平呈负相关［18-19］，本研究Pearson相关分析显示BMI与IGF-1水平呈正相关，与上述结果存在差异，其原因可能是：①研究群体不同，本相关性分析主要是针对中枢性性早熟病儿，且大多为刚进入青春期，仍处于性激素刺激GH-IGF轴加速合成分泌期；②中枢性性早熟病儿样本量小，且肥胖组大多为轻度肥胖病儿。有研究结果显示轻度肥胖组IGF-1水平高于对照组［19］。本研究显示BMI与骨龄呈正相关，与王婷等［20］的研究结果相一致，肥胖儿童由于过量的脂肪组织堆积可致雌激素失活减少、雄激素增多及芳香化酶活性升高，最终使雌激素增多，而雌激素是骨骺融合的主要决定因素［21］，从而加快骨龄的增长。然而IGF-1、骨龄在中枢性性早熟三组间差异无统计学意义，也提示血清IGF-1水平及骨龄提前或可以作为青春期启动的信号，但性腺轴一旦启动，IGF-1、骨龄受BMI的影响并不显著。

现有证据表明，25（OH）D水平与许多疾病相关，包括免疫功能障碍，肥胖，代谢综合征，胰岛素抵抗，感染，癌症，心血管疾病等。另外有研究显示维生素D水平与中枢性性早熟启动及初潮时间有关［22-23］，目前其作用机制尚不明确。本研究结果显示，中枢性性早熟组25（OH）D低于单纯性乳房早发育组（P＜0.05），与Zhao等［24］、周敬静等［25］研究相一致。而且在中枢性性早熟组中25（OH）D不足比例高达93.7%，其中25（OH）D缺乏者占34.4%。其原因可能是由于CPP病儿性腺轴的提前启动，雌激素水平随之升高，促进成骨细胞的分化及增殖，加速骨骼成熟，从而促进血中25（OH）D的转化，导致维生素D需求加大，血浆25（OH）D浓度降低。结合本研究结果中在中枢性性早熟女童中BMI与25（OH）D均呈负相关，超重组和肥胖组25（OH）D均显著低于正常组，肥胖组25（OH）D也显著低于超重组（P＜0.05），与Silvia等［26］、Pires等［27］研究相一致。肥胖者中25（OH）D水平较低的机制尚不清楚。其中一些研究表明，脂肪组织储存和代谢维生素D，维生素D在脂肪组织中的大量隔离和维生素D代谢低下可能是肥胖病人维生素D不足的原因［28］。本研究显示在性早熟儿童中25（OH）D不足及缺乏比例高，且25（OH）D水平随着BMI的增加而降低，故在性早熟儿童特别是肥胖儿童治疗中需重视维生素D的水平监测及补充。

综上所述，本研究结果表明：中枢性性早熟女童IGF-1、骨龄明显高于单纯性乳房早发育组，中枢性性早熟女童中BMI与IGF-1、骨龄呈正相关，但在三组间差异无统计学意义，故提示血清IGF-1水平及骨龄提前或可以作为青春期启动的信号，但性腺轴一旦启动，IGF-1、骨龄受BMI的影响并不显著。中枢性性早熟女童BMI与25（OH）D水平呈显著负相关，且在性早熟儿童中25（OH）D不足及缺乏比例高，故在性早熟儿童特别是肥胖儿童的治疗中需重视25（OH）D水平的监测及补充。