骨疏康胶囊治疗肾虚兼气血不足型骨质疏松多中心随机阳性对照开放临床研究

翟武杰,吕发明,张 寿,陈卫衡,陈 捷,张金花,肖 军,王天天,马伟凤,王 春,孙 沛,张 明,王 亮

(1.中国人民解放军总医院第八医学中心,北京 100094;2.新疆维吾尔族自治区中医医院,新疆 乌鲁木齐 830000;3.海口市人民医院,海南 海口 570000;4.中国中医科学院望京医院,北京 100102;5.北京大学第一附属医院,北京 100034)

WHO定义骨质疏松［1］是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病,主要症状是以身材变矮或驼背、腰背部疼痛、易发生骨折。骨质疏松归属中医“骨痿”的范畴,《素问·宣明五气篇》“肾主骨”,《素问·痿论篇》“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨疹”,“肾者水藏也,今水不胜火,则骨枯而髓虚,故足不能任身,发为骨痿”。骨质疏松与肾精的充养关系密切,肾精气血充足则骨骼能够得到滋补强壮,肾虚气血不足则骨骼缺少养分而萎缩无力。临床中医药治疗骨质疏松多采用补肾中药,研究证实骨疏康胶囊具有补肾益气,活血壮骨的作用,本研究采用随机、开放、阳性对照的临床设计,评价骨疏康胶囊治疗肾虚兼气血不足型骨质疏松患者的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2007年6月～2010年6月医院收治的肾虚兼气血不足型骨质疏松患者共计360例,按随机数字分组方法分为治疗组268例和对照组92例。中国人民解放军总医院第八医学中心136例,完成134例,因患者自动放弃脱落2例;新疆维吾尔族自治区中医医院96例,完成94例,因患者自动放弃脱落2例;海口市人民医院80例,全部完成;中国中医科学院望京医院48例,完成47例,因患者自动放弃脱落1例。治疗组完成266例,脱落2例,对照组完成89例,脱落3例。诊断标准:参照原发性骨质疏松诊断标准［2-3］,以双能X线BMD检测仪按照统一规定的测试方法检测患者腰椎(L2～L4)均值及股骨颈骨密度(BMD)为主要依据,即BMD值≤-2.5SD为骨质疏松;参照《中药新药临床研究指导原则》［4］(2002年试行版)“中药新药治疗骨质疏松的临床研究指导原则”的评定要求制定肾虚兼气血不足型:腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱、步履艰难、神疲、目眩,舌质偏红或淡,脉平或濡细。纳入标准:①符合原发性骨质疏松西医诊断及中医证候诊断标准;③年龄55～85岁,性别不限,女性已绝经;④签署知情同意书。排除标准:①不符合上述西医诊断及中医证候诊断标准;②年龄55岁以下、85岁以上者;③有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松及其他严重并发症者;④近3个月内曾使用其他治疗本病的药物(如性激素、降钙素、二磷酸盐等);⑤合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者;⑥精神病或老年痴呆患者。本研究经本院伦理委员会批准(审批号:2008XE027)。

1.2方法

1.2.1治疗方法:治疗组患者口服骨疏康胶囊(规格0.32 g/粒,辽宁康辰药业有限公司生产,药品批准文号:国药准Z20060270)治疗,4粒/次,2次/d,饭后20 ml温开水服用。对照组患者口服仙灵骨葆胶囊(规格0.5 g/粒,贵州同济堂制药有限公司生产,药品批准文号:国药准字Z20025337)治疗,3粒/次,2次/d,饭后20 ml温开水服用。两组疗程均24 w,试验期间内禁止使用其他治疗骨质疏松的有关药物。

1.2.2治疗效果评定方法:①中医证候主症(腰背疼痛、下肢疼痛)疗效评价标准:临床痊愈:疼痛消失;显效:疼痛明显改善,计分下降两个等级;有效:疼痛有好转,计分下降1个等级;无效:疼痛无明显改善,甚或加重。②中医证候总体疗效标准:参照《中药新药临床研究指导原则》［4］(2002年试行版)“中药新药治疗骨质疏松的临床研究指导原则”中医证候量表进行评分,临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%;显效:中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%,且<95%;有效:中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%且<70%;无效:中医临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。③观察BMD:使用双能X线骨密度仪(生产企业:Norland,型号:XR-36)检测腰椎和髋部BMD;④心电图异常情况对比:根据结果分为正常、异常无临床意义异常有临床意义、未查等。

1.3统计学方法:采用SPSS18统计进行t检验及χ2检验。

2 结果

2.1两组患者一般资料:纳入研究患者共355例。治疗组男50例,女216例,年龄平均(67.02±7.25)岁,病程平均(5.16±5.59)年;对照组男15例,女74例,年龄平均(67.74±8.07)岁,病程平均(5.78±5.71)年。均为长期门诊随诊患者,依从性好,无脱落。

2.2两组患者治疗24 w后中医证候评估比较:治疗结束后(24 w)两组患者中医证候评估较治疗前均降低,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组24 w后腰背部疼痛、腰膝酸软、下肢疼痛、步履艰难、神疲症状改善优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗24 w后下肢痿软症状改善差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗24 w后中医证候评估比较［n(%)］

2.3两组患者治疗前后BMD情况比较:治疗组治疗前后BMD比较,股骨颈、大粗隆BMD对比,差异有统计学意义(P<0.05),腰椎L2～L4BMD比值,差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗前后BMD差异无统计学意义(P<0.05);两组各项BMD比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组BMD治疗前后BMD比较

2.4两组患者安全性评估比较:两组患者治疗24 w后,治疗组心电图正常148例,异常无临床意义71例,异常有临床意义20例,未查27例;对照组心电图正常44例,异常无临床意义34例,异常有临床意义4例,未查7例,两组心电图检查结果比较,差异无统计学意义(χ2=4.730,P=0.190)。两组肾虚兼气血不足型治疗24 w后,胃部不适治疗组出现4例、对照组出现2例;ALT升高治疗组0例,对照组1例;AST升高治疗组0例,对照组2例。两组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者用药及随访期间均未出现严重不良事件,无骨折情况发生。

3 讨论

骨疏康胶囊为中药新药,治疗骨质疏松有其独特的临床价值,且不良反应较小,已引起医学研究者的更多关注。主要成分是淫羊藿、熟地黄、骨碎补、黄芪、丹参、木耳、黄瓜子,有补肾益气、活血壮骨的功效。骨疏康胶囊与仙灵骨葆胶囊均以淫羊藿为君药的抗骨质疏松中成药,可以滋补肝肾,活血强筋。骨疏康胶囊在温补肾阳的基础上加用熟地黄滋补肾阴,降低燥性;骨碎补止痛、接骨续筋;黄芪补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌;木耳滋养脾胃、益气强身、舒筋活络、补血止血;黄瓜子补钙、接骨、壮骨、强身。有基础研究表明骨疏康可刺激成骨细胞生成、抑制破骨细胞生成［5］和改善钙稳态［6］,从而对OVX小鼠的骨形成产生了良好的影响,另一项研究表明,这种作用与BMP-2/Smads信号通路有关［7］。也有研究发现骨疏康具有通过上调低氧诱导因子(HIF)-1α的表达,诱导小鼠H型血管形成的作用［8］,还有研究表明骨疏康通过调节血清降钙素水平和改善钙平衡来改善老年性骨质疏松,显著减轻骨小梁微结构的损伤,提高骨小梁的骨量,增强皮质骨的力学性能［9］。综上所述,骨疏康已被证明对骨骼发育有益。

有文献［10-17］表明,骨疏康胶囊是一种治疗骨质疏松安全、有效的药物,提高原发性骨质疏松的骨密度、改善骨痛情况,加快骨折愈合速度。与其他抗骨质疏松药物疗效相当,且在维持正常血钙水平方面优于其他抗骨质疏松药物。在骨化三醇和阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的基础上加用骨疏康胶囊疗效更好。骨疏康胶囊联合利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松可显著改善患者临床症状,提高BMD,改善患者生活质量。联合鲑鱼降钙素注射液及戊酸雌二醇治疗绝经后骨质疏松患者,骨密度的提高及疼痛程度改善更为明显联合阿法骨化醇软胶囊和碳酸钙片可改善糖皮质激素性骨质疏松患者的BMD和骨代谢。

中医认为“肾为先天之本,脾为后天之本”,肾的精气有赖于水谷精微的充养和脾的运化。中医药治疗骨质疏松以补肾填精益髓为主,骨疏康胶囊根据中医“肾主骨生髓”的理论,在使用淫羊藿、熟地黄双补肾之阴阳的同时使用黄芪益气健脾。骨疏康胶囊兼有补益气血之功效,女性患者高发骨质疏松,补益气血可使肾精得以充养,促进骨微循环及其代谢,从而增加BMD的同时改善肾虚症状,本研究同样证实骨疏康胶囊治疗前后明显改善腰部、髋部BMD。从证候改善角度分析,骨疏康胶囊明显改善患者腰背部疼痛、腰膝酸软、神疲乏力等症状。然而毕竟样本量有限、研究时间较短、所需经费不足等客观因素,期待以后大样本深入研究。本课题通过多中心试验研究,结果显示针对肾虚兼气血不足型骨质疏松患者,骨疏康胶囊提高BMD、改善临床症状疗效确切,无明显毒副作用,是治疗骨质疏松安全、有效的中药制剂。