负性共刺激分子B7-H3和B7-H4在子宫内膜癌中的表达及临床意义

吴 琼,张晓露, 张吉丽

(深圳市宝安区人民医院,广东 深圳 518100)

子宫内膜癌是一种发生于女性子宫内膜的恶性上皮性生殖道肿瘤,该病患者子宫内膜上的细胞出现非正常生长直至癌变,其患病率仅次于宫颈癌,约占女性恶性生殖道肿瘤的20%～30%,占女性恶性肿瘤的7%［1-2］。在医疗技术发达的现代依旧对子宫内膜癌的发病原因不甚清楚,故早期筛查出子宫内膜癌高危患者对其有着重大意义［3］。B7-H3、B7-H4是近年来新发现的负性共刺激分子家族成员,且B7-H3、B7-H4分子具有较多的相似性,在机体各种组织及部分肿瘤组织中均有表达,尤其是B7-H4在部分肺癌及大多数卵巢癌、转移乳腺癌、肾癌等癌症中均存在阳性表达［4-5］。B7-H3又称CD276,可作为免疫检查点分子Ⅰ型跨膜糖蛋白,在B7-CD28家族第三亚组,与众多分子参与机体外周免疫调节,且在T细胞活化、耐受的调节过程中发挥着重大作用,致使B7-H3在多种肿瘤中表达,但现阶段B7-H3在子宫内膜癌中的作用还未被证实［6］。本研究探讨B7-H3和B7-H4在子宫内膜癌中的表达及临床意义。

1 资料与方法

1.1一般资料:将2018年3月～2021年7月在深圳市宝安区人民医院实施子宫切除术的198份石蜡包埋的子宫内膜病变标本纳入研究,患者年龄22～81岁,平均(50.29±3.75)岁;其中经病理学确诊为子宫内膜癌的有89份,增生期子宫内膜标本为109份,所有纳入研究的子宫内膜标本患者在实施手术前均未接受激素与放化疗治疗。

1.2研究方法:本研究所有子宫内膜病变标本均应用免疫组织化学染色法检测B7-H3、B7-H4表达情况,应用罗氏公司生产的BenchMark XT全自动免疫组织化学仪进行检测,Abcam公司提供的抗体B7-H3(EPR20115,1∶200)、B7-H4(H74,1∶200),以PBS代替一抗作为阴性对照。所有操作均由同一病理师实施,避免人为误差。

结果判定:由两位经验丰富的病理学医师使用双盲法对结果进行判定,随机选10个×400倍视野,胞质或细胞膜出现阳性染色计为阳性,并计算其染色程度与阳性细胞百分数,染色程度为淡黄色计为1分,棕黄色计为2分,棕褐色计为3分;阳性细胞百分比为0%～33%计为1分;34%～66%计为2分,67%～100%计为3分。B7-H3、B7-H4评估方法为染色程度×阳性细胞百分数积分,两者相乘之积≤3分计为阴性,>3分计为阳性。

1.3观察指标:①子宫内膜癌与增生期标本B7-H3和B7-H4表达情况。②子宫内膜癌B7-H3和B7-H4表达与患者临床病理特征的相关性分析。

1.4统计学处理:采用SPSS21.0统计学软件进行χ2检验。

2 结果

2.1子宫内膜癌与增生期标本B7-H3和B7-H4表达情况:子宫内膜癌标本B7-H3阳性表达率与B7-H4阳性表达率高于增生期子宫内膜标本(P<0.05)。见表1。

表1 子宫内膜癌与增生期标本B7-H3和B7-H4阳性表达情况［n(%)］

2.2子宫内膜癌B7-H3和B7-H4表达与患者临床病理特征的相关性分析:子宫内膜癌患者B7-H3阳性表达与其年龄(≥60岁)、淋巴结转移、肌层浸润深度(>1/2)、组织学类型、组织学病理分级无明显相关性(P>0.05),而B7-H3阳性表达与其临床分期存在相关性(P<0.05);子宫内膜癌患者B7-H4阳性表达与其年龄(≥60岁)、肌层浸润深度(>1/2)、组织学病理分级、临床分期无明显相关性(P>0.05),而B7-H4阳性表达与其淋巴结转移、组织学类型存在相关性(P<0.05)。见表2。

表2 子宫内膜癌B7-H3、BT-H4阳性表达与临床病理特征的相关性［n(%)］

3 讨论

恶性肿瘤的发生发展、疗效、复发率及存活期均与人体免疫系统有着重大关联,当患者免疫功能下降或受抑制时,肿瘤患病率会随之提升,现已证实,多数恶性肿瘤组织均存在免疫系统功能减退或发育不全的情况［7-8］。同时免疫功能在子宫内膜癌发生发展进程中也发挥着重大作用,通过检测子宫内膜组织的相关免疫指标有助于为子宫内膜癌的早期诊断及后续治疗提供有力依据,提升患者预后情况［9-10］。

B7-H3、B7-H4均是B7免疫球蛋白家族中的成员,B7家族是由部分结构相关细胞表面的蛋白配体所组成,而这些配体又能通过与淋巴细胞上的受体相结合,发挥出免疫调节功能［11-12］。B7-H4于2003年被发现,是一种通过抑制抗原递呈细胞活性,达到抑制肿瘤免疫监控系统细胞反应的分子,B7-H4可对T细胞增殖、细胞因子合成、细胞周期进展、细胞毒性产生抑制作用,从而达到下调T细胞免疫功能的目的［13-14］。现阶段B7-H3对肿瘤的免疫作用仍存在一定争议,有学者认为B7-H3能提升T细胞的增殖速率,促进干扰素-γ(IFN-γ)分泌,进而抑制肿瘤的生长。但有学者证实了B7-H3存在共抑制作用,可抑制Treg细胞,使肿瘤逃逸免疫反应,在宫颈癌中能激活U-937免疫细胞中的p-JAK2/STAT3通路,进而产生转化生长因子β1(TGF-B1)与白细胞介素-10(IL-10),在宫颈癌发生发展过程中扮演着重要角色［15］。金正宇等［16］学者的研究中以免疫组化法检测胆囊癌及癌旁组织B7-H3及B7-H4的表达情况,结果显示,胆囊癌组织中B7-H3及B7-H4表达高于癌旁组织,而本研究结果显示,子宫内膜癌标本B7-H3阳性表达率与B7-H4阳性表达率高于增生期子宫内膜标本,提示B7-H3、B7-H4在子宫内膜癌的致病机制中可能发挥着一定作用。

本研究进一步分析提示随着B7-H3、B7-H4阳性表达率的提升,患者子宫内膜癌出现淋巴结转移的概率与临床分期也会随之增加,且肿瘤组织学类型也会出现相应改变,可为临床评估患者子宫内膜癌发展进程提供一定依据,有助于后续治疗。

综上所述,负性共刺激分子B7-H3、B7-H4表达与子宫内膜癌的发生密切相关,且B7-H3表达与子宫内膜癌临床分期有着一定关联,而B7-H4阳性表达与子宫内膜癌淋巴结转移、组织学类型存在相关性,B7-H3、B7-H4可为临床评估子宫内膜癌发展提供相应的依据。